比索洛尔在高血压慢性心力衰竭患者左心室重构中的作用

张亚西1 王安伟1 郑爱华2

1.四川省崇州市人民医院，四川崇州 611230；2.重庆医科大学附属第一医院，重庆 400016

[摘要] 目的 探讨比索洛尔在高血压慢性心力衰竭患者左心室重构过程中对心肌运动能力与交感神经的调节作用。 方法 以四川省崇州市人民医院2011年1月～2012年7月收治的高血压伴慢性心力衰竭患者120例为研究对象，将其随机分为对照组和观察组，每组各60例，两组患者均行积极抗高血压和抗心力衰竭治疗，观察组在此基础上加用比索洛尔治疗，初试剂量为1.25 mg/d，如果患者可耐受，可逐渐增加用量，至最高耐受剂量10 mg/d。比较两组患者常规超声检查结果、心肌运动能力、心室重构预测指标及重构过程中神经体液调节因子之间的差异。 结果 观察组患者左室舒张末内径（LVEDD）[（64.51±4.87）mm]、左心室等容松弛减慢指标（IVRT）[（86.59±12.54）ms]和左心室后壁厚度（PWT）[（9.13±1.19）mm]小于对照组[LVEDD：（77.83±5.92）mm，IVRT：（108.38±11.97）ms，PWT：（11.84±1.32）mm]，差异有统计学意义（t = 13.46、9.74、11.81，均P < 0.05）；左心室舒张早期血流速度峰值（E）[（78.73±11.04）cm/s]大于对照组[（49.08±12.87）cm/s]，差异有统计学意义（t = 13.54，P < 0.05）；心肌运动指标Tei指数（0.52±0.07）和心室重构程度预测指标胱抑素C（Cys C）浓度[（1.27±0.18）mg/L]均较对照组有显著降低[Tei：（0.65±0.09）；Cys C：（1.93±0.15）mg/L]，差异有统计学意义（t = 8.83、21.82，均P < 0.05）；观察组神经体液调节因子心房钠尿肽（ANP）[（100.34±21.73）pg/mL]和B型脑利钠肽（BNP）[（99.38±23.29）pg/mL]较对照组低[ANP：（154.39±28.47）pg/mL；BNP：（142.35±27.39）pg/mL]，差异有统计学意义（t = 11.69、9.26，均P < 0.05）。 结论 比索洛尔可以提高高血压慢性心力衰竭患者左心室重构过程中的心肌运动能力，延缓心室重构进程，降低交感神经兴奋性。对高血压心力衰竭患者的治疗有积极意义。

[关键词] 比索洛尔；慢性心力衰竭；心室重构

[中图分类号] R541.61 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）03（a）-0065-04

Effect of Bisoprolol in the ventricular remodeling of hypertension with chronic heart failure

ZHANG Yaxi1 WANG Anwei1 ZHENG Aihua2

1.The People's Hospital of Chongzhou City， Sichuan Province， Chongzhou 611230， China； 2.The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400016， China

[Abstract] Objective To investigate the effect analysis of Bisoprolol for myocardial motion ability and sympathetic nervous in the ventricular remodeling of hypertension of chronic heart failure. Methods 120 patients with hypertension with chronic heart failure were in the study from January 2011 to July 2012 of the People's Hospital of Chongzhou City and divided into observation group and control group with 60 cases in each group. Conventional treatments were put in all the patients and the Bisoprolol was used in observation group patients only from 1.25 mg/d to 10 mg/d as the actual situation. The results of conventional ultrasonic， myocardial motion ability and sympathetic nervous indices were compared between two groups. Results There were significant differences in the comparison of these indices. The left ventricular end diastolic diameter （LVEDD） [（64.51±4.87） mm]， lsovolumic relaxation time （IVRT） [（86.59±12.54） ms]， and posterior wall thickness （PWT） [（9.13±1.19） mm] of observation group were less than those of control group [LVEDD： （77.83±5.92） mm， IVRT： （108.38±11.97） ms， PWT： （11.84±1.32） mm] （t = 13.46， 9.74， 11.81， all P < 0.05）. The electrics of early left ventricular diastolic blood flow velocity （E） [（78.73±11.04） cm/s] of observation group was higher than that of control group [（49.08±12.87） cm/s] （t = 13.54， P < 0.05）. The Tei index （0.52±0.07） and cystatin C （Cys C） [（1.27±0.18） mg/L] of observation group were less than those of control group [Tei： （0.65±0.09）； Cys C： （1.93±0.15） mg/L] （t = 8.83， 21.82， all P < 0.05）. The atrial natriuretic peptide （ANP） [（100.34±21.73） pg/mL] and brain natriuretic peptide （BNP） [（99.38±23.29） pg/mL] of observation group were lower than those of control group [ANP： （154.39±28.47） pg/mL； BNP： （142.35±27.39） pg/mL] （t = 11.69， 9.26， all P < 0.05）. Conclusion Bisoprolol can play a positive role in the treatment of patients with hypertension with chronic heart failure. It can develop the myocardial motion ability， delay the ventricular remodeling process and reduce the excitability of sympathetic nerve.

[Key words] Bisoprolol； Chronic heart failure； Ventricular remodeling

流行病学研究显示，高血压是心脑血管疾病主要危险因素之一，也是心脑血管疾病发病的重要诱因[1]。长期高血压患者通常都伴有左心室肥厚的情况，其对心血管疾病的发生和发展有重要影响[2]。比索洛尔是新型β受体阻滞剂，在降低血压的同时，对心率和心脏收缩功能有一定改善作用[3]。本研究从常规心脏超声检查、心肌运动指数（Tei）、血清胱抑素C（cystatin C，Cys C）及心室交感神经改变等几个方面，就比索洛尔在治疗高血压慢性心力衰竭中的作用，尤其是在左心室重构中的作用与意义做一探讨和总结，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为四川省崇州市人民医院（以下简称“我院”）2011年1月～2012年7月收治的120例高血压伴慢性心力衰竭患者，其中男72例，女48例，平均年龄（65.05±8.30）岁，主要疾病表现为高血压及慢性心力衰竭，心功能评级在1～2级。所有患者高血压诊断均符合1999年世界卫生组织的高血压治疗指南和诊断标准，心力衰竭符合中国心力衰竭协会的心力衰竭诊断标准及其后续修订标准内容[4]，为保证研究对象同质性，要求所有患者血压高压不得高于180 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），低压不得低于50 mm Hg，清醒静息状态下心率不得低于60 次/min，没有慢性肺部疾病和一度以上的房室传导阻滞。将所有患者随机分为对照组和观察组，两组患者在性别、年龄及心功能评级方面差异无统计学意义（P > 0.05），组间具有可比性。本研究方案上报医院伦理委员会批准，并在患者的知情同意下进行。

1.2 方法

两组患者均行积极抗高血压和抗心力衰竭治疗，使用包括血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂及血管扩张剂等药物，观察组在此基础上加用比索洛尔治疗（北京华素制药股份有限公司，生产批号：1303132），初试剂量为1.25 mg/d，每日观察患者血压、心率和心功能，如果患者可耐受，可逐渐增加用量，至最高耐受剂量10 mg/d。在观察患者血压、心率及用药后感受无异常后，开始逐渐增加药量，直到患者最高耐受剂量，但不得超过10 mg/d，本研究中，所有患者治疗周期皆为20周，期间可随患者病情调整用药剂量，不适随诊。

1.3 评价指标

评价指标包括三方面，首先是常规心脏超声检测，使用仪器为GE公司生产LOGIQ7型彩色多普勒超声诊断仪，按照世界卫生组织推荐的测量方法，对患者的左心室舒张末内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室等容松弛减慢指标（isovolumic relaxation time，IVRT）、左心室舒张早期血流速度峰值（the electrics of early left ventricular diastolic blood flow velocity，E）及左心室后壁厚度（posterior wall thickness，PWT）等。第二部分为对患者左心室功能和心功能评价指标的比较，主要包括心肌运动指数Tei和心室重构程度预测指标Cys C，Tei使用心电图进行测量，其数值为患者等容收缩期间与等容舒张期间数值之和，与左心室射血时间的比值。Cys C的测量为酶联免疫吸附法，采患者静脉血5 mL，经分析血清后，使用Cys C试剂盒（由BD公司提供）进行检测。第三部分为对患者治疗过程中神经体液因子心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）和B型脑钠尿肽（brain natriuretic peptide，BNP）进行测量和比较。使用方法为酶联免疫吸附法，试剂盒由R&B公司提供。

1.4 统计学方法

所有数据使用SPSS 17.0进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组常规超声检查结果比较

经过20周的治疗，观察组患者LVEDD、IVRT和PWT均小于对照组，E大于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表1。

表1 两组常规超声检查结果比较（x±s）

注：LVEDD：左心室舒张末内径；IVRT：左心室等容松弛减慢指标；E：左心室舒张早期血流速度峰值；PWT：左心室后壁厚度

2.2 两组心功能评价指标比较

研究结果显示，在治疗前，两组患者的Tei指数和Cys C浓度间未见显著差异。而经过20周的治疗，观察组患者Tei指数和Cys C浓度均较对照组有显著降低，其差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

表2 两组心功能评价指标比较（x±s）

注：与本组治疗前比较，■P < 0.05；与对照组比较，P < 0.05；Tei：心肌运动指数；Cys C：血清胱抑素C

2.3 两组神经体液因子比较

治疗前，两组患者体内的ANP和BNP浓度无显著差异，经过20周的治疗，两组患者的ANP与BNP均有较明显下降，治疗前后的浓度差异有统计学意义。同时，在观察组与对照组治疗后ANP和BNP浓度的比较中，观察组患者ANP和BNP浓度低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

表3 两组神经体液因子比较（pg/mL，x±s）

注：与本组治疗前比较，■P < 0.05；与对照组比较，P < 0.05；ANP：心房钠尿肽；BNP：B型脑钠尿肽

3 讨论

以心肌肥厚、心肌细胞丢失和组织纤维化为特征的心室重构是各种慢性心血管疾病的核心病理改变[5]。预防和逆转心室重构已经成为防治心血管疾病领域的热点内容。在慢性心力衰竭病程中，心室重构的主要表现为左心室功能降低和运动能力的减弱以及与之相应的神经体液调节紊乱[6]。本研究以超声这种心功能评价中最常用的检查方法为基本参照和入手点，从心肌运动功能指标Tei指数、心室重构程度预测指标Cys C浓度和重构过程中神经体液调节因子ANP、BNP等几个方面，就比索洛尔这种在临床上已有所应用的新型β受体阻滞剂对慢性心力衰竭患者心室重构过程的影响，做更微观与细致的研究。

本研究结果显示，在常规超声检查中，经过20周的治疗，观察组患者LVEDD、IVRT和PWT均小于对照组，E大于对照组（P < 0.05）。说明比索洛尔对于慢性心力衰竭患者的心室重构有改善作用，这与国内外相关研究结果相似[7]。在确定比索洛尔对心室重构的作用后，本研究又对两组患者在治疗前后的心肌运动能力和心室重构预测指标Cys C浓度进行了比较。研究结果显示，在治疗前，两组患者的Tei指数和Cys C浓度间未见显著差异。而经过20周的治疗，观察组患者Tei指数和Cys C浓度均较对照组有显著降低，其差异有统计学意义（P < 0.05）。Tei指数是一项综合评价心脏收缩和舒张功能的指标，并具有不受心脏形态、患者年龄及身体状况等因素影响的优点，可以敏感地反映高血压慢性心力衰竭患者左心室心肌功能[8]，观察组患者Tei指数显著降低，说明比索洛尔对于心肌运动能力的提高是效果明确的。Cys C是一项对心室重构程度和预后判断的指标，有研究显示，Cys C浓度与缺血性心衰患者心功能NYHA分级和慢性心衰患者心源性病死率是呈现正相关的[9]，且这种相关不受患者个体差异的影响。本研究中，观察组患者Cys C浓度降低，可以理解为经过比索洛尔的治疗，患者的心脏是呈现缩小趋势的，心脏的重量也在减小，心室的重构程度是有所减缓或降低的。本研究认为，神经内分泌系统的异常激活也是慢性心力衰竭患者发病的重要原因之一，包括血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统及缩血管-抗利尿系统等，都参与了慢性心力衰竭的发生与发展，与心室重构也有极大相关。本研究结果显示，在治疗前，两组患者体内的ANP和BNP浓度无显著差异，但经过20周的治疗，两组患者的ANP与BNP均有较明显下降，治疗前后的浓度差异有统计学意义（P < 0.05）。同时，对观察组与对照组在治疗后ANP和BNP浓度的比较中，观察组患者ANP和BNP浓度要低于对照组。根据有关研究在2001年进行的血浆神经内分泌激素对心功能评价的价值研究结果，ANP和BNP是心衰的最强标志物[10]，后续的研究也认为ANP和BNP是可以作为无症状心力衰竭的诊断指标，并与心室重构是有重要关联的。从本研究结果来看，观察组和对照组患者经过治疗，ANP和BNP水平均有所下降，说明两组患者的治疗方案对于心室重构都是有效的。而观察组患者在治疗后ANP和BNP含量的低于对照组的，说明比索洛尔对于心室重构过程中的交感神经功能有积极作用。

比索洛尔作为一种β受体阻滞剂，对于高血压慢性心力衰竭患者改善心室重构的机制可能是多方面的。首先，它能减慢并稳定心率，降低心肌耗氧量，减轻心肌负担；其次，它能降低交感神经系统兴奋性，使儿茶酚胺对心肌的毒性作用有所减轻[11-13]。另外，有研究显示[14-18]，β受体阻滞剂可能参与到了环磷酸腺苷的信号传导通路，降低了心肌细胞的钙离子高负荷状态，使心肌肥大趋势有所缓解，降低了心室壁的厚度。在本研究中，比索洛尔在降低心室壁厚度、减轻心肌符合和降低交感神经系统兴奋性方面都有体现，并表现出了比传统治疗方案更佳的治疗效果。根据基础医学领域在动物模型下进行的研究，本研究认为比索洛尔可能参与了蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的表达通路，对包括血管紧张素1型受体（angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R）、转化生长因子（transforming growth factor-β1，TGF-β1）有抑制作用，使心肌细胞的蛋白合成率降低，凋亡率增加。另外，在对心肌梗死动物模型的研究中，比索洛尔能够通过调节肾上腺素的活性，来调整交感神经活性[19-20]，这可能是本研究中比索洛尔对心室重构中交感神经系统紊乱调节能力的原因所在。在本研究中，由于水平与条件的限制，本研究并未对研究对象病程中相关因子的mRNA等进行测量，更深一步的探索有待在后续的研究中阐述。

[参考文献]

[1] 施仲伟.《中国高血压防治指南2010》的主要新视点[J].中华内科杂志，2012，51（1）：73-75.

[2] 邢立影，王健松，张慧英，等.高血压患者合并心血管病危险因素现状分析[J].中国医药导报，2011，8（26）：143-145.

[3] Minushkina LO. Bisoprolol：opportunities in the treatment of hypertension [J]. Kardiologiia，2012，52（6）：80-85.

[4] 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.慢性心力衰竭诊断治疗指南[J].中华心血管病杂志，2007，35（12）：1076-1095.

[5] Segura AM，Frazier OH，Buja LM. Fibrosis and heart failure [J]. Heart Fail Rev，2012，24（3）：56-59.

[6] 邓国兰，贺代成，冯静，等.比较比索洛尔与卡维地洛治疗慢性充血性心力衰竭的疗效及安全性[J].中国药房，2007，18（11）：848-850.

[7] Chang TI，Yang J，Freeman JV，et al. Effectiveness of β-blockers in heart failure with left ventricular systolic dysfunction and chronic kidney disease [J]. J Card Fail，2013，19（3）：176-182.

[8] 殷宇刚，严斌.比索洛尔干预高血压慢性心力衰竭左心室重构的研究[J].中华老年心脑血管病杂志，2012，14（10）：1054-1056.

[9] Villeval'de SV，Gudgalis NI，Kobalava ZHD. Cistatin C as a novel marker of renal function impairement and cardiovascular risk [J]. Kardiologiia，2010，50（6）：78-82.

[10] 孙婷，周静，陈祥华，等.扩张型心肌病心力衰竭患者血清BNP水平与心室重构的相关性研究[J].医学研究杂志，2012，41（4）：62-64.

[11] Mamedov MN. Broadened indications for the use of selective β-adrenoblockers [J]. Kardiologiia，2012，52（5）：74-76.

[12] Sarraf M，Francis GS. β-blockers in stage B：a precursor of heart failure [J]. Heart Fail Clin，2012，8（2）：237-245.

[13] 钟瑛，林广燕，杨德智.麝香保心丸对慢性心力衰竭心功能及血浆NT-proBNP的影响[J].中国实验方剂学杂志，2012，18（17）：273-275.

[14] 苑春元，周华，戎靖枫，等.补心方对慢性心衰大鼠脑钠肽、肌钙蛋白I及高能磷酸盐的影响[J].中国实验方剂学杂志，2013，19（17）：235-239.

[15] 李静，李长青，李虹，等.芪苈强心胶囊治疗顽慢性固性心衰的疗效观察[J].世界中医药，2013，8（8）：971-973.

[16] 朱林平，曹旭焱，刘岩，等.慢性心力衰竭缓解期中医临床论治思路[J].世界中医药，2013，8（7）：818-820.

[17] 马文杰，何秀兰，罗良贤，等.血清氮端脑钠肽水平在老年慢性心力衰竭患者左心功能评估中的价值[J].中国医药导报，2012，9（34）：58-59.

[18] 杜伟，陈程.慢性心力衰竭患者血脂浓度的变化[J].中国医药导报，2013，10（1）：96-97，100.

[19] 倪锦辉.比索洛尔干预治疗高血压慢性心力衰竭左心室重构的研究[J].中国医学创新，2013，10（16）：30-31.

[20] 郑东，樊小松，张凡，等.N端脑利钠肽前体、尿酸检测在慢性心力衰竭急性发作患者诊治中的意义[J].中国医学创新，2012，9（30）：94.

（收稿日期：2013-03-27 本文编辑：张瑜杰）