乙型肝炎病毒父婴传播易感因素与预防

【摘要】 乙型肝炎病毒（HBV）垂直传播除了众所周知的母子传播外，还包括父子间传播，HBV在父、子女间是否存在及存在怎样的遗传传递目前还知之甚少，对HBV父、子女间遗传传递及易感因素的研究将成为研究HBV传播的一个热点。

【关键词】 乙型肝炎； 垂直传播； ； 整合

乙型肝炎病毒（HBV）母子间的垂直传播，已有大量文献报道，但关于HBV父子间传播研究进展极慢。在所有家庭成员中，母亲对新生儿密切接触是最多的，HBV在母婴间垂直传播已被广大学者所公认，近年来，父子间的HBV传播也日益受到重视，下面将近年来对HBV父子垂直传播易感因素及预防措施的研究情况做一综述。

1 HBV父-婴传播研究历史

对于HBV的父婴传播已讨论多年，自从1977年Blumberg曾根据家系调查结果推测HBV DNA可能整合入宿主生殖细胞基因然后在子代中传递，1985年Hadchouel等又通过分子杂交法从17例急性乙肝患者的中检出2例的精细胞基因组中发现了整合的HBV DNA序列，随后相继有人证明了HBV父婴传播的存在。1993年郎振为等发现精原细胞、初级精母细胞和细胞的胞浆内均可见HBsAg和HBeAg阳性颗粒。1998年赵连三用体外试验表明正常人活能俘获HBV DNA。1999年黄建民等证实了在受精过程中整合了HBV-DNA的人能顺利地完成受精过程。2000年彭桂福也发现父、儿血清中HBV前S基因同源性达99%以上，且均有183 bp的PreS1基因缺失，而与中国人参照株序列的同源性为89%。2003年王珊珊等通过对16对父亲与子代所携HBV S基因451～660段序列作进化树分析发现父亲与新生儿所携HBV同源性极高[1-4]。2003年Huang等[5]又通过体外受精和分子杂交方法再次证明了HBV感染可多位点非特异性整合入染色体，表明HBV有通过种系垂直传播的可能性。Ali等[6]也通过体外受精、分子杂交及RT-PCR方法证明携带的乙肝病毒基因能在早期胚胎细胞中复制和表达。高颖等[7]发现血清HBV DNA 阳性和“1、3、5”模式（HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBcAb阳性）是HBV感染家庭聚集性的重要危险因素，同时也是造成HBV父婴传播的因素之一。以上这些研究都为HBV的父-婴传播提供了有力证据。

2 乙肝病毒父婴传播与乙型肝炎HLA易感及拮抗基因的关系

与乙型肝炎病毒感染相关的易感或拮抗基因主要包括影响机体免疫应答的基因、人类白细胞抗原（HLA）的基因、肿瘤坏死因子（TNF）的基因、白细胞介素（IL）的基因、干扰素（IFN）的基因等[8]，HBV HLA易感基因是婴幼儿乙肝发病的重要机制之一，可能也是HBV父婴传播中的婴幼儿乙肝发病的一个因素。HLA复合体由位于细胞表面的糖蛋白Ⅰ类分子（HLA-A、B、C、E、F、G、H、J等）和Ⅱ类分子（HLA-DRB1、-DPA1、-DPB1、-DQA1、-DQB1、DM、DO等）的等位基因组成[9]。大多包括HBV易感性的遗传研究都集中在它与HLA Ⅰ和Ⅱ的关系。因为CD4+辅T细胞反应是清除病毒的主要因素，HLA Ⅱ类分子基因位点的特异等位基因对病毒清除或减慢疾病进展是有效的。研究表明DRB1*1302、A*0301、DR2、DR6和DR13等位基因与较好HBV感染结局有关，B*55、B*71、B*74、A*02、DRB1*0301、DRB1*06、DRB1*07、DRB1*08、TNF-a（-857T/T，-1031C/C）位点以及由5个SNPs位点组成的单体型TNF-a（GGTAT）、TNF-a（GGCAT）、-10（-592A）、IL-2（-330T/G）、IFN-γ+874A/T SNP及IFN-γ启动子（-183T）等位基因、转化生长因子b1（TGFb1）的启动子-509（C/C）等参与病毒的感染，DQA1*0501、D Q B1*0301、B*08、B*44、CW*0501、CW*1601以及彼此组成的单体型DQA1*0501-DQB1*0301、DQA1*0501-DQB1*0301-DRB1*1102、B*44-CW*1601、B*44-CW*0501、B*44-DRB1*0701、B*44-CW*1601-DRB1*0701、*0101-B*08-DQA1*0501-DQB1*0201-DRB1*0301、TNF-a-238位核苷酸变异（由G变成A）、雌激素受体-a（ESR-a）29 T/T与病毒持续存在显著相关，HLA-DR7、D7、HLA-DRB1*0301、HLADQA1*0501、HLADQB1*0301、DQA1*0201、DQA1*0302、DQB1*0302、DQB1*0305、DQB1*0501与慢性HBV的易感性密切相关，HLA-DRB1*1101/1104和HLA-DQA1*0301与慢性HBV的耐受有关，HLA-DR9、TNF-a-308位点A等位基因的存在或-863位点A等位基因的缺失促使HBV的长期携带[10-11]。而HLA-DRB1*1101/1104、HLADR.HLA-DRB*1301/1302、B*54、B*35、IL-10（-592C）和HBV清除有关，D2、DQA1*0102、DQB1*0602、DRB1*0403、DRB1*12、DRB1*15、IL-1b-511（C/C）及白细胞介素-1受体拮抗基因（IL-1RN）是HBV的拮抗基因。IL-10基因启动子-1082、-819和-592这3个位点组成的ATA单体型直接关系到HBV感染后的病情严重程度，IFN-γ+874位点携带A/A等位基因易发展为慢性HBV感染（有些和宫内HBV感染有关）。

3 婴幼儿对HBV的免疫及HBV父-婴传播的预防

造成HBV慢性携带的根本原因是婴幼儿时期的感染，特别是垂直传播。感染时的年龄越小，越易产生免疫耐受，造成HBV慢性携带状态的可能性愈大，围产期及5岁以前时的感染最易造成儿童成为慢性HBV携带者，人群中有40%左右的慢性携带者来自围产期[12]。在父亲是HbsAg阳性的子女中，如果未接种乙肝疫苗将有40%以上的儿童最终会成为HbsAg慢性携带者，带毒的父亲的子女比不带毒者的子女成为慢性携带者的危险度高。HBV感染的对象为HBV易感染人群，他们对HBV的免疫识别和清除能力差，当接触HBV后即易被感染并转为慢性携带，这些人的基因遗传给子代的同时，如配偶对HBV免疫能力强（感染后自行清除HBV并产生抗体）则大部分子代可避免被感染，如配偶对HBV的免疫能力一般，则子代将有约1/2被感染并携带HBV，如配偶对HBV的免疫力较弱或弱，则子代几乎均可被HBV感染。目前采用乙肝免疫球蛋白（HBIG）联合乙肝疫苗（HBVac）阻断乙肝母婴垂直传播的临床报道已有许多，而用HBIG联合HBVac阻断乙肝父婴传播的临床报道很少。张俊明等[13]认为父婴传播主要是通过生殖细胞传播，免疫预防应在孕前进行。孕期肌注乙型肝炎免疫球蛋白可有效预防乙型肝炎病毒的父婴传播[14]，对于丈夫血清HBV DNA（+）的妇女应进行主动和被动免疫的联合治疗，从而减低父婴传播发生率，提高新生儿脐血HBsAb（+）率。孕期肌注HBIG可有效的中和孕妇血液中的HBV，加强孕妇抵抗丈夫HBV感染的能力，同时也能够减少父-母-婴传播的几率。接种HBvac预防新生儿及儿童HBV感染能明显减少HBV相关的严重肝病的发生率[15]，对于保护性抗体乙肝表面抗体不足者应加强疫苗接种，由于乙肝免疫球蛋白对乙肝疫苗免疫效应存在抑制现象，高反应者HBsAb>100 mIU/mL抗体持续时间长，不必复种。

3 小结

近年来一些学者从配偶无任何HBV感染标志的男性HBV携带者的流产胎儿检测出HBV标志，已初步确定了在婴儿出生前期，HBV可以通过父婴传播。对于携带乙肝易感基因的家族，如能在孕前成功地使用乙肝疫苗使妻子免疫至抗HBs（+）状态，减少孕妇受丈夫HBV感染的几率，同时也可减少父方的HBV通过父-母-婴或父-婴的方式传播给子代的几率。

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（收稿日期：2013-09-26） （本文编辑：欧丽）