脉管性疾病的分类及鉴别

血管瘤（hemangioma）是常见的先天性脉管性疾病， 1980年以前,我国及许多国家对先天性脉管性疾病的分类和治疗还是非常混乱的。Mulliken和Glowacki[1] 1982年首先进行了生物学分类,经过多年临床实践,1995年,Waner和Suen[2]又修改了此分类，使先天性脉管性疾病的分类更加科学化，临床上的诊断和治疗有了科学的依据。下面对脉管性疾病的分类及鉴别综述如下。

1先天性脉管性疾病的分类

1.1传统分类：传统分类采用形态学的分类方法,将血管瘤分为毛细血管瘤、海绵状血管瘤和蔓状血管瘤, 这种分类方法将 “血管瘤”一词不加区分地应用于多种血管性疾病。 1.2生物学分类：1982年，Mulliken1等提出依据血管内皮细胞的生物学特征进行分类的观点，将传统意义上的血管瘤分为血管瘤和血管畸形。1993年，在Mulliken分类的基础上，Jackson等[3]根据血液流速和动静脉分流速度，将血管畸形进一步区分为高流量的动静脉畸形和低流量的静脉畸形。1995年，Waner等[2]在前者的基础上又加以补充和改善，提出更新的分类方法，将血管畸形具体分为微静脉畸形、静脉畸形、动脉畸形、淋巴管畸形、动静脉畸形以及混合型血管畸形等。这种新的分类方法进一步从血管病变的发生、发展的生物学特征及血流动力学方面区别各种血管病变，对血管病变的诊断、鉴别诊断、治疗方法的选择及判断预后等方面有更实际的临床指导意义，已成为国际血管性疾病研究协会的正式分类方法。

2血管瘤和血管畸形的发病机制

血管瘤和血管畸形的发生机制目前尚未阐明，但多数研究认为它们是与血管形成有关的疾病[4-5]，血管瘤的增生(内皮细胞增生)可能是促血管生成因子水平增高，血管生长抑制因子水平降低所致,而血管畸形是胚胎血管发生和血管形成过程中的基因突变而致的结构异常。目前关于血管瘤和血管畸形发生机制的研究有以下几方面：

2.1血管瘤发病机制

2.1.1 细胞因素：血管内皮细胞增生构成肿瘤的主要成分，肥大细胞可通过分泌细胞因子调节肿瘤的病理演变，组织学检查见增生期血管瘤大量增生活跃的内皮细胞，形成团块状，偶见核分裂象，管腔被阻塞，成裂隙状，肥大细胞数目明显增加；消退期血管瘤血管内皮细胞明显减少，形成大量的毛细血管腔，血管间纤维组织增多，肥大细胞数目明显减少[6]。

2.1.2 血管生成因子：与血管生成有关的因子很多，可分为促血管生成因子和血管生长抑制因子。很多研究发现血管瘤特别是增殖期血管瘤中促血管生成因子表达明显多于退化期血管瘤及血管畸形。目前研究较多的促血管生成因子主要有：① 血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)：是内皮细胞特异性有丝分裂原，是最主要的促血管生成因子，主要生物学功能为促进内皮细胞增殖、迁移，增加血管通透性，促进血管形成。与内皮细胞抗凋亡有关, 血管瘤增生期VEGF及其受体表达明显增高，而在退化期其表达下降或无表达,提示VEGF与血管瘤的增生有密切关系，VEGF以自分泌或旁分泌两种途径发挥生物学作用, 最新的研究表明：VEGF的抗凋亡作用主要是通过诱导bcl-2及调节PI3K(磷醋酞肌醇3激酶)的信号传导途径，上调内皮细胞中的抗凋亡小体的数量和激活存活蛋白，抑制内皮细胞凋亡[7]；② 碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)：bFGF直接刺激新生血管形成，诱导VEGF的分泌，FGF促进血管形成的作用有促进血管内皮细胞增殖、迁移；促进具有降解基底膜作用的蛋白激酶的释放；促进内皮细胞形成管腔,在血管瘤增殖期，大量肥大细胞进人肿瘤组织中，并使bFGF浓度增高，加速肿瘤的生长,bFGF在血管瘤的表达，随内皮细胞增殖程度的增高而增高，在血管畸形中不表达，提示bFGF与血管瘤的增殖和消退有关，被认为是血管瘤生长的重要标志之一[8]；③转化生长因子(transforming growth factor，TGF-α)：TGF-a是一种多肽类生长因子，它主要来自肿瘤细胞，具有促进内皮细胞分裂、增殖及移行的作用，很多实验[9]提示所有正常皮肤血管中TGF-a 的表达均为阴性,血管畸形组中大多数为阴性,而血管瘤组中大多数为阳性。提示TGF-a 抗原检测也是判断血管内皮细胞增殖与否的一种实用的指标，可用于区分血管性肿瘤或先天性血管畸形。熊建明等[10]认为TGFβR Ⅱ在增生期血管瘤组织中呈低-中度表达,退化期血管瘤组织中均呈中-高度表达,而在血管畸形组织中低表达或无表达。提示TGF-β信号通过Smad4依赖型信号转导通路在退化期血管瘤中发挥作用,可抑制血管增生和促进内皮细胞调亡，在血管瘤的退化中起重要作用；④胰岛素样生长因子-2(insulin-like growth factor-2，IGF-2)，是一种具有很强促进细胞有丝分裂、增殖活性的细胞因子，在哺乳动物的生长发育过程中起着很重要的作用。最近研究[11]表明，IGF-2在血管生成中起作用，在增生期血管瘤中高表达，可能与血管瘤的增殖密切相关。 近年对肿瘤的研究发现[12]，IGF-II可以通过以下几种途径刺激血管生成： IGF-1I能诱导缺氧诱导因子-1α的合成,后者促进血管内皮生长因子的转录;IGF-II通过IGF-ⅡR的介导能促进血管内皮细胞移行;IGF-Ⅱ能增强基质金属蛋白酶-2的表达。 IGF-IR还可通过调控凋亡抑制基因Bcl-2水平，发挥抗凋亡作用。⑤血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)：促进内皮细胞的有丝分裂，有细胞的趋化作用和血管收缩作用；⑥肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)：多肽类趋化性血管生成因子，是一种单核巨噬细胞源性的多功能因子,既可作为血管生成生长因子,也可作为血管生成抑制因子。低剂量诱发血管生成,高剂量则抑制血管生长。另外,TNF-α还能调节其他血管生成生长因子的表达,增加IL-8、VEGF、bFGF等血管生成生长因子在基质细胞、肿瘤细胞中的含量,从而促进新生血管的形成[13]。

2.1.3 基质金属蛋白酶-2 （matrix metalloproteinase-2,MMP-2）：刘昱等[14]认为MMP-2属于Ⅳ 型胶原酶，降解血管基膜和细胞外基质，有利于内皮细胞迁移，并为毛细血管网络增生提供了空间；基底膜和间质胶原的降解产物对内皮细胞有趋化作用，有利于内皮细胞的定向迁移。增生期血管瘤内皮细胞胞质和细胞外基质中基质金属蛋白酶-2(MMP-2)表达较强，在血管畸形和正常皮肤中表达较弱。提示蛋白酶与血管瘤的增殖有关。

2.1.4性激素：已证实增殖期肿瘤患者血清中的激素水平含量明显增高，组织内存有性激素受体，于体外可刺激血管内皮细胞的增生，与血管瘤的发生有密切关系[14]，为临床上采用非雌激素的竞争性ER结合物(如糖皮质激素)治疗血管瘤提供理论依据。

2.1.5基因：有学者[15]认为程序性细胞凋亡是血管瘤退化的发病原因之一，凋亡抑制基因Bcl-2,Bax在血管瘤中高表达。

2.2血管畸形发病机制：与血管瘤发病机制不同，血管畸形表现为结构异常，主要为毛细血管、小静脉或淋巴管异常扩张，内皮细胞正常，无明显增生，肥大细胞数目正常[6]。且血管畸形中的血管内皮细胞是成熟型,因而不具有增殖能力,与血管增殖有关的生长因子在血管畸形中不表达，而细胞凋亡抑制基因bcl-2在血管畸形患者中表达增高,它一方面通过增加血管内皮细胞对多种促凋亡因素的抗性；另一方面通过抑制血管内皮细胞凋亡,从而导致血管内皮细胞堆积而发生肿瘤[16]。

3血管瘤和血管畸形的临床特征

3.1血管瘤：血管瘤的发病率通常认为新生儿是1%～2%,1岁内为12%，女性婴幼儿的发病率是男性的3～5倍，与遗传关系不密切。血管瘤通常出生时不存在,大多数发生在出生后1周至1个月内，出生后1～12个月快速增长,瘤体增生快于胎儿的生长率,为增生期。随后的1～7年缓慢地消退,为消退期，血管瘤全消退率在5岁时是50%,7岁时是70%,其余的患者10～12岁仍继续有改善,为消退完成期。浅表的血管瘤呈鲜红色,增生期颜色逐渐加深,开始消退时由鲜红色转变为暗紫色,最后呈花斑状。血管瘤质地如橡皮样,常为较致密的团块,加压不缩小或缩小不明显，试验阴性,消退的血管瘤为残留的纤维脂肪组织,质地变软，皮肤温度正常或略高，瘤体表面或周围无浅静脉扩张，瘤区无动脉搏动。血管瘤有肿块压迫现象，一般无骨骼改变。

3.2血管畸形：血管畸形发病率远比血管瘤低，男：女为1：1，多数出生时即有，发病年龄多在出生2周以后，生长速度与身体发育同步，无快速增长史，缓慢持续增大，但可由于青春期或怀孕时激素水平的改变，或创伤、感染等因素，病变可快速生长。微静脉畸形位置表浅，多位于表皮真皮之间，出生时常已明显呈斑状,在婴儿期呈粉红色,及至中年颜色加深呈深红色,并随着年龄的增长增厚成为结节状；静脉畸形常表现为皮肤或粘膜下的蓝色肿块，质地柔软，肿块内常可触及静脉石，皮肤温度明显增高或正常，瘤体加压明显缩小,减压充盈，试验阳性；动静脉畸形时,皮温高，瘤区可扪及动脉搏动，有震颤，听诊有杂音，瘤体表面或周围皮肤常见多条充盈扩张的浅静脉。血管畸形可合并骨骼变形、肥大及骨质破坏。

临床上遇到血管瘤或血管畸形，还需要注意血管瘤或血管畸形是否只是某个综合征中的一个表现，比如血管瘤伴发血小板减少综合征（Kasabach－Merritt综合征）［17］、PHACE综合征[18]（节段性血管瘤合并下列一项或多项：后颅窝畸形，脑动脉畸形，心血管畸形，眼睛畸形,女性患者多见，病因暂时不明）、Sturge-Weber 综合征(脑颜面血管瘤综合征)[19]。

4血管瘤和血管畸形的影像学检查

4.1超声：可以区分血管瘤和血管畸形，并进一步区分各种类型的血管畸形。优点在于无创、简便、价廉，缺点是人为因素影响较大，对于表现病变的范围或病变与邻近结构的关系有一定的局限性，因此仅适合做血管畸形的初步筛查方法。

4.2 CT：血管瘤表现为一边界清楚的肿块,增生期密度均匀增高,血管造影显影时间长,滋养动脉在肿瘤的周围可形成赤道样的网，很少发生骨骼或软骨的变形或增生,但可产生压迫作用(如外颅盖凹陷、鼻中隔偏曲或继发性眼眶增大)。而血管畸形表现为弥漫性的病灶,完全由血管组成而没有间质显影, CT扫描不能了解血流量，其具体表现形式依其主要畸形管道的类型而定，血管畸形密度不均,偶有钙化,LM可见多叶性的囊肿。CT上静脉畸形病变本身无强化，难以显示病变与周围结构的关系，但可以很好地显示静脉畸形中的静脉石，且常常伴有弥漫性的骨骼增生、变形或延长。CT上初诊患者动静脉畸形及混合性血管畸形可见病变区明显增强，在高流量的动静脉畸形的显示上可清楚地显示供血动脉和回流静脉，反映动静脉间的异常吻合程度，高流量的动静脉畸形常有破坏性的骨质变化。16层螺旋CT血管造影3DCTA可多角度、立体显示病变的范围、血供特点及与邻近血管、肌肉、骨关节等结构，使病变更加直观、清晰、逼真，可与DSA 媲美。注射造影剂后CT可用于确定血管性疾病的空间关系和骨骼结构的改变。

4.3动脉造影：血管瘤动脉造影呈类圆形,回流静脉纤细或不显示。动静脉畸形表现为造影剂堆积、静脉期提前及供应动脉增粗、扭曲。混合性血管畸形有着类似动静脉畸形的DSA表现特点，但程度较其为轻。只对高流量的混合型血管畸形有较好的显示。信息直观、真实，是进行血管栓塞时必不可少的操作。

4.4 MRI：MRI是区别血管瘤和血管畸形检查的金标准[20]，可提供各种层面的断层像，显示病变的范围及与周围结构的关系，还能表现出血液流变学的特征，将高流量的血管病变与低流量的区别开来。静脉畸形表现为T1加权像上等信号强度的实性团块，T2加权像上高信号的、均匀的团块影。高流速血管畸形即动静脉畸形，示不规则的蜂窝状流空血管巢及曲张的营养血管，或仅见不规则曲张异常的流空血管影，T1及T2加权像都表现为低信号影。高流速血管畸形易发生骨内侵蚀，表现为骨髓腔内不均匀的信号强度；混合性血管畸形兼具静脉畸形和动静脉畸形的表现特点，可于T1加权像上表现为低信号而T2加权像表现高信号，不同程度的动静脉吻合可表现为扭曲状或线状的、程度相异的流空效应。MRI可在不用造影剂的情况下，清楚显示病变及周围特定的血管、 肌肉、筋膜层，利于根治性手术方案的制定。

5血管瘤和血管畸形的治疗

结合血管瘤和血管畸形的临床特点和影像学检查，可初步诊断血管瘤或血管畸形。血管瘤和血管畸形的发病机制不同，治疗上也有很大区别。大部分血管瘤可以自行消退，故尽可能说服患儿家长在定期观察下耐心等待其自行消退，但对有并发症或某些特殊部位的血管瘤应积极治疗：①特殊部位，如眼睑，眼眶、鼻、唇、口腔、会阴等部位，因其可导致严重的功能障碍；②伴有全身并发症，如充血性心力衰竭、血小板减少、凝血机制障碍等；③瘤体局部并发出血、溃疡或功能障碍。

5.1 血管瘤

5.1.1 激素：有效抑制血管瘤快速生长期血管内皮细胞的增殖，它不仅能有效控制血管瘤的迅速生长，而且使之提前进入退化期,文献上不少报道有效率达90%以上,瘤腔注射和口服两种用法的疗效无明显差异。通常使用4mg/kg体重的泼尼松隔日早上顿服，共8周以后每周减量一半,多数可给药2～3个疗程,每个疗程之后间隔4～6周。但需注意激素的副作用[21]。5.1.2 干扰素：主要原理是抑制血管的形成，抑制内皮细胞、纤维细胞的生长，减少前列腺素的形成。对于较为严重并有危及生命的血管瘤，激素不敏感者，都可使用干扰素治疗。其副作用包括中度发热、中性粒细胞减少、头痛以及肝脏转氨酶升高，然而这些并发症是可逆的,一旦治疗中止,症状即消失。要特别注意神经系统并发症――痉挛性脑瘫。检测尿中的bFGF可作为监测治疗的客观指标。

5.1.3 抗肿瘤抗生素：主要有平阳霉素，平阳霉素是国产新型抗肿瘤抗生素，有效成分为博来霉素A5，利用平阳霉素行血管瘤内注射可迅速抑制血管内皮细胞增殖，促使血管瘤消退。一些临床资料证实，平阳霉素治疗杨梅状血管瘤疗效最佳，有作者报道特效率(全部消退)高达87.7%，尤其适合于五官、颜面等特殊部位血管瘤的治疗。

5.1.4手术切除：对于药物治疗无效的血管瘤，可以采用手术切除。手术也可以和以上几种药物联合使用。术前使用药物使瘤体缩小简化手术，或者手术后使用药物治疗残留血管瘤。

此外，也有报道用鱼肝油酸钠、激光90锶、90镱敷贴治疗血管瘤，主要机制都是破坏内皮细胞，促使血管内血栓形成从而使瘤体缩小甚至消失。

5.2血管畸形

5.2.1微静脉畸形：微静脉畸形即过去所称的毛细血管畸形、鲜红斑痣及葡萄酒色斑(port-wine stains，PWS)，位置表浅，多位于表皮真皮间，激光治疗是微静脉畸形的常用方法，其机制为长时间曝光使组织中的红细胞和血红蛋白吸收光热能，造成血管栓塞达到破坏血管的目的[22]。

5.2.2静脉畸形：过去称为海绵状血管瘤，是临床常见类型，由大小不等的血窦组成，较多采用硬化剂腔内注射治疗，主要有鱼肝油酸钠、平阳霉素，也常作为手术前的辅助治疗，缩小病变、减少术中出血，或作手术激光治疗后的辅助措施，进一步处理残留病灶。局限型采用外科手术，对于范围较大的静脉畸形可采用微波热凝结合手术治疗[23]。

5.2.3淋巴管畸形：即过去所称的淋巴管瘤，由淋巴管扩张形成。对于较小且局限的淋巴管畸形，如不影响功能，或无碍美观，可不予治疗。硬化剂注射疗法简单方便,对组织破坏少，可作为淋巴管畸形,尤其是囊性水瘤的首选治疗，无效者再行手术。手术时应尽可能彻底切除病灶，以免复发。

5.2.4动静脉畸形：即过去所称的蔓状血管瘤或动静脉瘘，是一种高流速的血管畸形，其治疗相当困难。传统采用手术结扎供血动脉，但由于手术结扎点远端的传入动脉血压降低，结果造成末梢贫血，易引发病变区“盗血”现象(stealing)。侧支循环很快建立，微瘘变小瘘，小瘘变中瘘，致使病变很快复发。近年来，经皮穿刺经导管腔内选择性动脉栓塞术已越来越广泛地被确认为动静脉畸形的首选治疗[24]。但栓塞易再通，且易栓塞不彻底，故采用动脉栓塞+手术切除治疗动静脉畸形是理想的方法。

6问题及展望

血管瘤和血管畸形在许多方面仍存在争议，例如血管瘤的治疗时机，大部分学者认为血管瘤可自行消退，主张先等待观察，但也有学者[25]认为应积极尽早干预，因为血管瘤的自然消退是一个漫长的过程,且面颈部的病灶对患者的身心健康形成很大的危害，应尽早处理，缩小病程，使影响降低到最小。

随着对血管瘤和血管畸形研究的深入，对血管瘤和血管畸形各方面的观点将会逐渐统一。血管瘤及血管畸形类型较多,其确切的发病机制不清,目前只是注意到与某些因素有关,像血管内皮细胞生长因子、成纤维细胞生长因子、内皮细胞的凋亡等，随着对血管瘤及血管畸形研究的加深,将会有更多新的有效治疗方法如基因治疗的产生。随着美容外科技术的发展，血管瘤和血管畸形的治疗将从治病模式向美容模式转换[25]。

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[收稿日期]2007-04-23 [修回日期]2008-05-10