盐酸替扎尼定的临床应用研究进展

[摘要] 盐酸替扎尼定是一种咪唑啉间二氮杂环戊烯衍生物，具有激动α2肾上腺素能受体的药理作用。在临床上用于改善强直性痉挛、痉挛性轻瘫、多发性硬化、脑卒中后偏瘫等中枢性损伤造成的痉挛，缓解紧张性头痛、偏头痛、三叉神经痛、肌筋膜疼痛综合征等各种头痛和外周肌肉疼痛以及作为麻醉辅助用药、术前和术后镇静药。盐酸替扎尼定口服吸收良好，血流动力学稳定，副反应少且轻微，是一种安全性好，应用前景广泛的α2肾上腺素受体激动剂。

[关键词] 盐酸替扎尼定；临床应用；研究进展

[中图分类号] R914.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2013）04-0020-03

盐酸替扎尼定是由瑞士Novartis公司研制的中枢性骨骼肌松弛药，于1988年1月首次在丹麦和瑞士上市。临床上用于治疗中枢性损伤所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直等疾病[1]。对紧张性头痛、三叉神经痛及肌筋膜疼痛综合征等具有良好效果。也可作为全麻或区域麻醉辅助药、术前和术后镇静药、术后镇痛药物[2]。本品在治疗剂量下不产生心理依赖性，缓解痉挛状态但不引起肌无力，是耐受性和疗效均较好的中枢性肌肉松弛药[3]。本文就盐酸替扎尼定的临床应用研究作一概述。

1 药学及药理学

1.1 理化性质

盐酸替扎尼定是一种咪唑啉间二氮杂环戊烯衍生物，化学名为5-氯-N-（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）-2，1，3-苯并噻二唑-4-胺盐酸盐，分子式为C9H9Cl2N5S，分子量为290.17。结构与可乐定相似。熔点为280℃，溶解度为H2O：～29 mg/mL，

1.2药理作用机制

替扎尼定是可乐定的衍生物，与可乐定一样具有激动α2肾上腺素能受体的作用。α2受体有α2a、α2b和α2c三种亚型。α2a 受体亚型广泛分布于大脑，在蓝斑、外测臂旁核、脑桥核等处密度最高，起着麻醉和抗交感作用；α2b 亚型主要分布于丘脑，有调节高血压作用；α2c亚型主要分布在纹状体、嗅球、海马等处，有抗焦虑作用[4，5]。大脑蓝斑核是中枢神经系统的重要的觉醒调节功能区，含有脑组织中的最大的去甲肾上腺素细胞群，仅有α2a亚型分布，是α2受体激动剂发挥镇静、催眠效应的主要场所[6]。延髓背侧运动神经元复合体、中间外侧细胞柱、黑质胶状体及迷走神经中都有α2受体密集分布，延髓背侧运动神经元复合体和迷走神经内α2受体的活性与血压和心率有关，脊髓背角的α2受体则与镇痛有关[7、8]。动物实验表明，替扎尼定通过激动α2肾上腺受体抑制天冬氨酸和谷氨酸或者P物质的释放而产生止痛作用。α2 受体激动剂与百日咳毒素易感G 蛋白产生效应，通过激活第二信使系统抑制腺苷酸环化酶，降低细胞内cAMP 的形成，同时激活钾离子通道引起细胞膜超极化，抑制钙离子内流，导致神经元的放电和神经递质释放的减少[9，10]。

1.3 药代动力学

盐酸替扎尼定口服吸收良好，其绝对口服生物利用度约为40%（变异系数CV=24%）（盐酸替扎尼定片说明书。商品名凯莱通，四川科瑞德制药有限公司）。口服后达峰浓度的时间为1.5 h（CV=40%）；食物可使口服该药后的血药浓度峰值（Cmax）增加近1/3，使达峰时间缩短近40 min，但是并不影响胃肠道对该药的总吸收。盐酸替扎尼定在体内分布广泛，健康志愿者静脉给药达稳态时的Vd为2.4 L/kg（CV=21%）。该药与血浆蛋白结合率约为30%，且在治疗剂量范围内无明显浓度依赖性。肝脏对该药的首过消除作用较大，给药后约95%的药物经肝脏代谢，代谢产物无明显活性。盐酸替扎尼定血浆消除半衰期（T1/2）约为2.5 h（CV=33%），其代谢产物的T1/2为20～40 h。约20%的盐酸替扎尼定经肠道排出，60%以上的药物经肾脏排泄，其中原形排泄物仅为3%。肾功能不良明显影响该药排泄；当肌酐清除率

2 临床应用

2.1 抗痉挛

Knutsson E等[11]开展了替扎尼定治疗痉挛性轻瘫的临床试验，发现替扎尼定可能通过提高轻瘫肌肉的活动能力减少痉挛；Meythaler JM等[12]在替扎尼定治疗脑损伤所致的强直性肌痉挛的前瞻性试验中发现，根据Ashworth评分，替扎尼定组疗效明显优于对照组；在治疗多发性硬化方面，分别由Smitll等[13]和英国替扎尼定实验组开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验均表明，剂量范围为（2～36）mg/d的替扎尼定治疗，可有效减低痉挛发作，总体疗效和耐受性好，主要副作用为口干和嗜睡。李春艳[14]采用自身对照法观察40例替扎尼定治疗脑卒中后偏瘫患者痉挛状态的疗效，Ashworth评分显示患者肌张力均有不同程度的改善，主要副作用为口干、头晕和嗜睡，无药物相关严重不良反应。

2.2 缓解疼痛

2.2.1治疗头痛 1991年Shimomura等[15]最早报道用替扎尼定治疗78位紧张型头痛患者；Krusz[16]报告的大规模临床研究表明，替扎尼定可用于预防治疗慢性紧张型头痛、慢性偏头痛等，可有效减少头痛发作次数、降低发作强度、改善睡眠质量。张志民[17]用替扎尼定治疗紧张性头痛，总有效率达92.9%。陈文明[18]用替扎尼定治疗慢性肌紧张性头痛，剂量范围为6～18 mg，头痛参数如头痛频率、每日头痛强度、峰值头痛指标等都得到显著改善，其中头痛指标的改善最明显。

2.2.2治疗三叉神经痛 李小宏[19]和吴凤英[20]分别进行了替扎尼定与卡马西平治疗三叉神经痛的比较研究，均发现替扎尼定与卡马西平的疗效相当且替扎尼定的安全性较好。李泽[21]收集了1960年以来治疗三叉神经痛的六种药物的随机及半随机对照试验并对其进行了系统评价，指出替扎尼定与卡马西平疗效相当，虽长期疗效不明确，但副作用小，可作为卡马西平无效或不耐受时的补充选择。

2.2.3 肌肉疼痛 李小宏[22]采用双盲、安慰剂对照试验对替扎尼定治疗肌筋膜疼痛综合征的临床疗效进行评价，患者的疼痛明显改善，生存质量提高。丰干钧[23]等用替扎尼定联合非甾体抗炎药治疗急性痉挛性疼痛，发现联合用药可提高疗效，增加药物的耐受性。

2.2.4在麻醉方面的应用 替扎尼定可减少七氟醚最低肺泡浓度[24]减少挥发性、阿片类药物和苯二氮卓类的用量。相对于可乐定，替扎尼定对运动功能和血压的影响小，心血管副作用发生率低[25，26]。硬膜外麻醉应用替扎尼定联合地塞米松可有效防治术后产生的腰背痛[27]。

3 用药注意事项

3.1 毒副作用

应用所推荐的低剂量盐酸替扎尼定片来解除疼痛性肌痉挛时，不良反应极少，包括嗜睡、疲乏、头昏、口干、恶心、胃肠道功能紊乱以及血压轻度降低，通常为轻微而短暂[22，23]。

应用所推荐的高剂量盐酸替扎尼定片治疗中枢性肌痉挛时，上述不良反应较常见且明显，主要是嗜睡、口干及头昏，不过严重到需要终止治疗者极少[11-14]。

3.2 药物相互作用

盐酸替扎尼定使扑热息痛的达峰时间推迟16 min，而扑热息痛对盐酸替扎尼定的药动学参数没有影响。乙醇使盐酸替扎尼定的曲线下面积增加约20%，使最大峰浓度增加15%，同时盐酸替扎尼定的不良反应增加，乙醇和盐酸替扎尼定的中枢神经系统抑制作用有相加作用。4 mg盐酸替扎尼定单次或多次给予的回顾性研究表明，与没有同时服用口服避孕药的病人相比，同时服用口服避孕药使盐酸替扎尼定的清除率下降50%。

替扎尼定与降压药合用（包括利尿药）偶可引起低血压和心动过缓，如替扎尼定与美托洛尔联用可出现头晕、低血压和心动过缓，停用美托洛尔后症状可改善[28]。镇静药可以提高替扎尼定的镇静作用。

3.3 特殊人群用药

儿童与孕妇及哺乳期妇女用药安全性尚不明确。对老年患者，因替扎尼定有降低血压的作用且主要在肾脏进行排泄，老年患者用药应慎重。

4 讨论

替扎尼定自1988年首次以商品名Ternelin上市，随后陆续在欧美、日本等国家获得销售许可。我国药品生产企业已成功开发出多种规格的盐酸替扎尼定片剂（如凯莱通），且国产与进口替扎尼定的人体药代动力学和相对生物利用度相差无几[29]。

α2肾上腺素受体的三种亚型，α2a、α2b和α2c分别定位在10、2和4号染色体上，各亚型的氨基酸同源性为50%。α2肾上腺素受体是一类膜表面糖蛋白，其内源性激动剂为肾上腺素和去甲肾上腺素。α2肾上腺素受体被激活后，通过胞内信号转导通路，引起一系列生物反应。

替扎尼定通过激活α2肾上腺素能受体，在脑干和脊髓水平抑制肾上腺素，通过减少释放脊髓兴奋性神经递质和降低兴奋性神经递质的作用，减少多突触脊髓反射，增加节段性抑制，使屈肌和伸肌肌张力降低，解除肌肉痉挛。通过抑制脊髓后角伤害性刺激的传导，易化神经元的抑制作用，减少伤害性神经元的放电，达到镇痛作用[30-33]。

用人肝微粒体细胞色素P450同功酶体外实验研究表明，盐酸替扎尼定及其代谢产物不影响该酶对其他药物的代谢。有临床研究显示替扎尼定与氟伏沙明或环丙沙星同时使用时药物代谢动力学参数（曲线下面积AUC、消除半衰期t1/2、血药最大浓度Cmax、口服生物利用度）有所升高，而血浆清除率有所减低。这种药物代谢动力学相互作用可能导致严重的不良事件。据此，美国FDA与中国国家食品药品监督管理局相继发出通知，禁止替尼扎定与氟伏沙明或环丙沙星同时使用。目前尚没有临床研究对其他细胞色素氧化酶P4501A2抑制剂进行评估，但这些抑制剂通用能够造成替扎尼定的血药浓度升高，因此在使用替扎尼定的同时，应尽量避免使用抗心律失常药（胺碘酮、美西律、普罗帕酮、维拉帕米），口服避孕药、氟喹诺酮类药、西咪替丁、法莫替丁、阿昔洛韦、噻氯匹定等。

替扎尼定作为中枢α2肾上腺素受体激动剂，兼具镇静、镇痛和抗焦虑作用，对呼吸、心血管系统影响小，能提供稳定的血流动力学，副作用小、安全性好。在抗痉挛、治疗各种疼痛及麻醉方面应用前景广泛。

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（收稿日期：2012-05-16）