JNKK1蛋白表达对乳腺癌转移和预后的影响

[摘要] 目的:探讨JNKK1基因表达对乳腺癌转移和预后的影响。方法:应用免疫组织化学方法检测103例乳腺癌组织中JNKK1蛋白表达,结合乳腺癌临床表现进行分析。结果:在乳腺癌组织中,JNKK1蛋白阳性表达率为44.7%(46/103),阴性表达率为55.3%(57/103)。JNKK1蛋白阴性表达的乳腺癌转移率高(P

[关键词] 乳腺癌;抑癌基因;JNKK1;转移;免疫组织化学

[中图分类号] R737.9[文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2010)06(a)-011-03

The research of JNKK1 expression and the effect on the metastasis and prognosis of breast carcinoma

ZHOU Jian1, YUAN Chuantao2, DAI Gong1

(1.Department of Pharmacology, Weifang Medical College, Weifang 261053, China; 2.Department of Pathology, the Affiliated Hospital of Jining Medical College, Jining 272000, China)

[Abstract] Objective: To investigate the effect of JNKK1 expression with potential metastasis and prognosis of breast carcinoma. Methods: Immunohistochemistry was used to detect and analyze JNKK1 expression in 103 cases of breast carcinoma. Results: The positive expression rate of JNKK1 was 44.7% (46/103), and the negative rate was 55.3% (57/103). Breast carcinoma patients with positive expression of JNKK1 had higher metastatic rate (P

[Key words] Breast carcinoma; Anti-oncogene; JNKK1; Metastasis; Immunohistochemistry

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一,其发病率逐年增高,有超过宫颈癌而居女性恶性肿瘤首位的趋势[1]。随着分子生物学技术及免疫学技术的迅猛发展和人类对乳腺癌发病机制认识的不断深入,基因治疗逐渐成为肿瘤生物学治疗中的重要组成部分,在乳腺癌治疗中显示出良好的应用价值,并且取得了一定的效果[2]。JNKK1作为一种应激活化蛋白激酶,主要通过影响c-Jun氨基端激酶(JNK)活性,参与多种细胞信号调节,可影响幼年哺乳动物肝胚细胞瘤发育,抑制成人前列腺癌和卵巢癌的转移[3-4]。本研究采用免疫组织化学方法对乳腺癌组织中JNKK1蛋白进行检测,并结合临床随访资料分析,探讨其表达与乳腺癌侵袭转移和患者预后的关系,旨在为判断乳腺癌生物学行为和评估患者预后提供参考指标。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择济宁医学院附属医院肿瘤科2003年5月～2008年12月手术治疗的103例乳腺癌患者,年龄28～76岁,患者均采用正规外科手术治疗且术前未行化学药物治疗和放射治疗,有详实的手术记录以及病理报告。乳腺癌的组织学分级标准参照WHO乳腺和女性生殖器官肿瘤的病理学分类标准(2003年版),乳腺癌临床分期标准参考2003年修改的国际抗癌联盟和美国肿瘤联合会联合制订的TNM分期法。103例乳腺癌中,转移复发42例,有淋巴转移77例,淋巴结转移在1～3个者35例,>3个者42例。病理分型:浸润性导管癌78例,浸润性小叶癌4例,髓样癌8例,黏液腺癌7例,状癌3例,小管癌1例,湿疹样癌1例,鳞状细胞癌1例。组织学分级:Ⅰ级26例,Ⅱ级44例,Ⅲ级33例。临床分期:Ⅰ期23例,Ⅱ期39例,Ⅲ期38例,Ⅳ期3例。

1.2 检测方法和结果判断

1.2.1 JNKK1检测方法免疫组织化学法(IHC)测定JNKK1蛋白表达,JNKK1抗体购自BD公司(产品号612637),SP法经DAB染色后显微镜下观察,拍照。

1.2.2 结果判断JNKK1阳性指ICH(+++)(浸润性癌细胞呈均匀而强的膜染色>30%),JNKK1阴性指ICH 0或(+)(浸润性癌细胞呈均匀而强的膜染色

1.3 统计学方法

采用SPSS 12.0软件分析,数据经χ2检验分析,JNKK1蛋白表达与临床病理参数间及雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)蛋白表达的关系用非参数统计中等级相关资料进行分析,P

2 结果

2.1 JNKK1表达与临床病理指标及ER和PR蛋白表达的关系

JNKK1阳性表达46例(44.7%),阴性表达57例(55.3%)。JNKK1蛋白表达水平分别与乳腺癌组织学分级、临床分期、淋巴结转移及ER和PR蛋白表达呈显著相关(表1),而与肿瘤组织学类型无关。

表1临床病理指标与JNKK1表达、ER和PR的关系

Tab.1The relationship of clinical pathological index with JNKK1,

ER and PR expression

2.2 JNKK1表达与肿瘤复发转移的关系

乳腺癌103例中转移复发者42例(40.77%),57例JNKK1阴性的乳腺癌中出现局部复发和远处转移者29例(45.61%),而46例JNKK1阳性表达的乳腺癌发生局部复发和远处转移29例(63.04%),前者明显高于后者(χ2=5.39,P

2.3 JNKK1蛋白表达与乳腺癌预后的关系

本组103例乳腺癌中,死亡17例(16.6%),生存86例(83.4%);无瘤生存48例(46.6%)。JNKK1阳性表达46例乳腺癌患者的平均生存时间为(76.80±8.92)个月,是阴性表达57例乳腺癌患者平均生存时间[(44.30±5.62)个月]的1.73倍,5年生存33例(71.7%)也显著高于阴性表达的25例(43.9%),两者比较,差异有统计学意义(P

3 讨论

编码人类JNKK1的基因由2个课题组几乎同时在1995年鉴定和克隆[5],JNKK1是MAPK/JNK信号转导途径中的一种信号分子(亦称为MEK4、SEK1),可激活JNK或p38 MAPK,引发一系列生物效应如细胞分化、生长和死亡[6]。

JNKK1通过激活JNK参与免疫反应,是效应T细胞发挥功能所必需的;与胚胎形态发生有关,参与了脑的发育[7]。许多证据表明JNK在肿瘤的发生、发展中发挥重要作用,在Ras诱导的转化实验中,Ras介导c-Jun的磷酸化是由JNK完成的,JNK磷酸化c-Jun位点的突变可抑制Ras引起的成瘤[8];新近国外临床实验证明MAPKK4蛋白水平的降低与前列腺癌和卵巢癌的转移性呈正相关[9];结合小细胞介导染色体转移、定位克隆和体内转移分析,Rinker-Schaeffer课题组定义JNKK1为一个染色体17编码的转移抑制基因,异位表达JNKK1减少前列腺癌肺转移90%[10],人卵巢癌细胞表达JNKK1注射动物后,明显减少异位转移并延长70%动物存活期[11];免疫组化实验分析显示,JNKK1蛋白表达减少与胰腺癌不良诊断有关[12]。

本研究结果显示,103例乳腺癌组织中JNKK1阴性表达率为55.3%。临床分期高、分化差的肿瘤及淋巴结转移的乳腺癌病例中JNKK1阴性表达率显著高于临床分期低、分化好的肿瘤及淋巴结转移阴性的乳腺癌患者。JNKK1蛋白表达与乳腺癌临床分期、组织学分级、淋巴结转移均有显著相关性,说明JNKK1阴性表达组的病例肿瘤细胞侵袭力强,容易发生转移,恶性度高。故JNKK1蛋白表达有可能成为预测乳腺癌复发和转移的分子标志物,并为乳腺癌的治疗和诊断提供依据。

[参考文献]

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(收稿日期:2010-03-31)