对氨基水杨酸钠肠溶片生产工艺与质量研究

摘 要 目的：改进对氨基水杨酸钠肠溶片生产工艺，确保效期内产品质量。方法：工艺中加入预胶化淀粉制粒，提高可压性；包衣时增加包衣隔离层后再包肠溶衣。结果：片芯质量得到提高，肠溶包衣片释放度符合质量标准。结论：所建立的新工艺适用于对氨基水杨酸钠肠溶片的生产。

关键词 对氨基水杨酸钠 肠溶片 预胶化淀粉 隔离层 释放度

中图分类号：R944.4 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）07-0047-04

对氨基水杨酸钠是二线抗结核药物，用于治疗结核分支杆菌所致的肺及肺外结核病。临床上常与磷霉素和异烟肼合用，能延缓结核分枝杆菌对前两者耐药性的产生[1]。由于对氨基水杨酸钠对胃刺激较大，一般都制成肠溶衣片，国内也曾有制成对氨基水杨酸钠口服结肠定位包衣片的相关报道，但也仅仅处于研发阶段[2]；另有一些文献就对氨基水杨酸钠不稳定性、贮存期变色等现象进行了探讨[3-4]。国外文献[5]中也提到对氨基水杨酸钠肠溶衣的包衣工艺、使用的包衣液处方等，但其主要针对颗粒剂型。

本公司采用包肠溶衣后再包糖衣，原生产工艺存在缺陷：片芯硬度不足，包衣时常发生破边，裂片现象；成品在有效期内会发生释放度酸液2 h裂解、崩解或软化现象，导致产品效期内不合格。本研究旨在改进片芯和肠溶包衣工艺，确保效期内产品质量。

1 材料与设备

1.1 材料

对氨基水杨酸钠原料（北京太洋药业有限公司）；预胶化淀粉、硬脂酸镁（湖州展望药业有限公司）；糊精、淀粉（嘉兴市白浪淀粉制品有限公司）；胃溶型薄膜包衣预混剂（HGW7591118）和肠溶型薄膜包衣预混剂（HER5681602、HER5681566）（上海浦力膜制剂辅料有限公司）；95%乙醇（太仓新太酒精有限公司）。

1.2 仪器与设备

LM-50搅拌制粒机（瑞安市林敏机械制造厂）；FL-5沸腾制粒机（上海华发制药机械成套发展有限公司）；ZP-19冲旋转式压片机（上海天和制药机械有限公司）；BGB-10F高效包衣机（浙江小伦制药机器有限公司）；YPD-300C型硬度仪（上海黄海药检仪器厂），CJY-300B片剂脆碎度监测仪（上海黄海药检仪器厂）LB-812A型崩解仪（上海黄海药检仪器厂）；ZRS-8G智能溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司）。

2 片芯工艺研究

2.1 原生产处方和工艺

片芯处方组成（%）：对氨基水杨酸钠92.64、糊精5.21、淀粉0.67，硬脂酸镁1.48。

工艺：10%淀粉浆制成软材，14目尼龙筛制湿颗粒，50～65 ℃烘干，经12目干整粒后与硬脂酸镁混合，φ12.00 mm深糖衣冲压片。该工艺生产的对氨基水杨酸钠片芯存在如下问题：①采用φ12.00 mm深糖衣冲压片，片芯边缘较薄，在包肠溶衣、和开始包糖衣时易出现边缘破损，肠溶衣破裂，影响产品质量[6]。②对氨基水杨酸钠占整个制粒处方量的90%以上，由于其本身无黏性，可压性差，压成的片芯硬度为3～5 kg、脆碎度0.8%左右，增加压力会出现裂片等现象。

2.2 方法与结果

主要工艺操作：将制备软材的物料放入LM-50搅拌制粒机内，以200 r/min低速干混2.5 min后，保持此搅拌转速，在1 min内将浆液加入，开启切割刀1 200 r/min运转继续制粒4～5 min，出料，用14目尼龙筛制湿颗粒，然后物料在FL-5沸腾制粒机中50 ℃沸腾干燥2 min，干燥后的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后压片4 000片。

为提高片芯硬度，改善可压性，解决片芯存在的问题，进行了如下片芯工艺筛选研究。

1）片型、片径对片芯质量的影响 工艺处方不变，取10%淀粉浆152 g按上述工艺制粒，将φ12.00 mm深糖衣冲改为φ11.5 mm浅弧圆冲压片， 这项改变可增加片芯及其边缘厚度[从≤1.5 mm增加到（4.0±0.5）mm]，包衣时片芯边缘不易破坏，硬度也有所提高（从4.0～6.0 kg提高到5.5～8.0 kg），但由于浅弧圆冲相比深糖衣冲片芯不易压紧，导致脆碎度上升（从0.5%上升到0.8%），试验未取得预期效果，需作进一步的研究[7]（以下试验皆用φ11.5 mm的浅弧圆冲压片）。

2）黏合剂对片芯质量的影响 处方不变，取糊精和淀粉分别制成不同浓度的淀粉-糊精混合浆同法制粒3批，压制的片芯边缘厚度（4.0±0.5）mm，用10%淀粉-5%糊精混合浆152 g制备的片芯脆碎度为1%，硬度为7～9 kg，而用10%淀粉-10%糊精混合浆125 g和118 g分别制备的片芯脆碎度皆为1.1%，硬度5～10 kg。结果表明，浆液浓度提高，可以增加黏合剂黏性，硬度有小幅增加，而在同一浆液浓度下增加浆量对硬度和脆碎度没有影响；淀粉-糊精混合浆比10%的淀粉浆稀，制成的干颗粒70%能通过60目，颗粒偏细，是导致脆碎度上升的直接原因。因此，不同黏合剂的配比和用量试验同样未能达到预期效果。

3）乳糖对片芯质量的影响 处方改变，加入4.5%片芯重量的乳糖，用10%淀粉浆和10%淀粉-10%糊精分别制备样品，压成的片芯边缘厚度（4.0±0.5）mm，脆碎度分别为0.8%、0.7%，硬度都在4～5 kg范围内。结果表明，采用增加乳糖、使用不同黏合剂制粒，压成的片芯硬度无明显提高，脆碎度虽有改善，但仍偏高，会给产品质量带来隐患。该项试验也未能达到预期效果。

4）预胶化淀粉对片芯质量的影响 处方改变，加入4.5%片芯重量的的预胶化淀粉，用10%淀粉-10%糊精混合浆制粒后，压成的片芯边缘厚度（4.0±0.5）mm，结果见表1。

通过在处方中增加预胶化淀粉，利用预胶化淀粉中的直链淀粉的黏合性来改进颗粒的可压性[8]，取得了预期的效果，和试验2）、3）项相比较，硬度由4～6 kg上升到10～14 kg、脆碎度由0.8%下降到0.3%～0.4%，得到较好改善；同时也表明，在同一浓度下，不同用浆量对脆碎度和硬度的影响也不明显。由于预胶化淀粉中的交链淀粉的存在，其特有的崩解作用保证了片芯的崩解，为肠溶包衣片释放度正常打下基础。

经以上小样试验，形成了改良后片芯的处方及生产工艺。改进后的处方组成（%）：对氨基水杨酸钠89.25、糊精5.02、预胶化淀粉4.37、淀粉0.64、硬脂酸镁0.72。

在原工艺处方的基础上加入预胶化淀粉，同时使用10%淀粉-10%糊精混合浆制粒可提高颗粒的完整性和可压性。由于颗粒质量得到提高，流速得到保证，因此减少了50%的硬脂酸镁用量，从而降低其对释放度的影响；采用φ11.5 mm浅弧圆冲压片，片芯边缘厚度适中，片芯硬度提高、脆碎度下降都利于包衣操作及对崩解时限的有效控制，能保证成品的溶出度。

3 包衣工艺改进

3.1 原包衣工艺

原包衣工艺是以聚丙烯酸树脂Ⅱ为主要包衣材料包肠溶衣后（增重10%～11%），再包糖衣层（增重40%～60%），最后使用红氧化铁上色成棕色糖衣肠溶片。该工艺处方包衣存在如下问题：肠溶包衣片在有效期内，按《中国药典》[7]要求测定释放度酸液2 h崩解，供试品有裂解或崩解、软化现象。原因分析：肠衣层主要物料聚丙烯酸树脂Ⅱ成酸性（3 g/100 g 75%乙醇溶液，pH 4.0～6.0）[7]而片芯主要成分对氨基水杨酸钠成弱碱性（0.4 g/20 ml水溶液，pH 6.5～8.5）[7]，由于颗粒有少量水分、对氨基水杨酸钠有两个结晶水存在，而碱性片芯和酸性肠溶衣直接接触，在效期内会受温度、湿度的影响发生中和反应，破坏了肠衣层，导致释放度酸液2 h裂解或崩解、软化现象。因此，必须使用隔离包衣层，将片芯和肠衣层有效隔离，确保药品质量。

3.2 方法与结果

选用了不同型号的胃溶型薄膜包衣预混剂（隔离层）、肠溶型薄膜包衣预混剂（肠溶层），使用不同的包衣增重进行包衣，测定释放度。

1）HER5681602肠溶衣层的包衣 取3批片芯各0.357 kg用HGW759111（隔离层）、HER5681602（肠溶衣层）进行包衣，每批在完成3.0%的隔离层（包衣液固含量8.0%）包衣增重后，包肠溶衣（包衣液固含量10.0%），当增重达到10%、12%和14%时分别抽样按规定测定释放度，结果包衣片在释放度酸液2 h的测定中，皆有裂缝、崩解或软化现象。此试验操作未能取得预期效果，必须对肠衣层进行调整。

2）HER5681566肠溶衣层的包衣 将1）试验中的HER5681602换用HER5681566后同上操作，结果9批样品在释放度酸液2 h的测定中，皆无裂缝、崩解或软化现象，释放度符合标准，但在进行加速稳定性试验（温度40 ℃±2 ℃，相对湿度75%±5%，存放3个月）时，释放度酸液2 h测定发现9批样品都出现裂缝，不符合标准。

3）不同隔离层/肠衣层增重对成品的影响 在2）的基础上，取3批片芯，操作条件不变，每批皆按隔离层/肠衣层增重为3%/14%、4%/14%和4%/10%方式包衣，对总共9批样品的释放度酸液2 h检验发现，包衣4%/10%增重有2批各有1粒有裂缝（起泡），其余7批样品合格，6个月加速稳定性试验也符合标准。由此可见，按隔离层/肠衣层增重为3%/14%、4%/14%包衣，能生产出符合《中国药典》标准的肠溶衣片，包衣产品质量在有效期内也持续稳定。考虑大生产和中试样品的区别，最终选择隔离层/肠衣层增重4%/14%为包衣工艺参数。

4 讨论

本研究首先从解决片芯的工艺入手，通过提高片芯的质量来确保包衣过程的质量。片型的改变保证片芯在肠溶包衣初期翻转时，边缘不会破损；加入适量的预胶化淀粉优化工艺，利用其含有的直链淀粉的黏合性来改进颗粒的可压性，取得了预期的效果；同时，因预胶化淀粉中含有的支链淀粉所具有的崩解性，避免因浆液中加入糊精使黏性增强而对崩解、释放的影响。包衣片药典标准是不测硬度、脆碎度、崩解时限等，但控制包衣片片芯的硬度、脆碎度能保证包衣过程的正常，不会出现裂片、破边等异常情况，而控制崩解时限可以为最终的肠溶包衣片的释放度提供保障。

肠溶薄膜包衣在国内外发展趋势比较迅速，具有工艺简单、生产周期缩短、避免使用滑石粉、蔗糖等辅料的优点，因此本研究直接将肠溶糖衣片改为肠溶薄膜片。目前使用的肠溶包衣材料主要是由偏酸性的聚丙烯酸树脂Ⅱ组成，在设计肠溶包衣工艺时，必须要关注片芯的特性，如片芯呈碱性，应该考虑使用隔离层，确保片芯和肠溶衣层能有效隔离，保证产品在有效期内的质量和用药效果。

国内现有20家生产企业拥有对氨基水杨酸钠肠溶片生产批文，但目前已没有一家企业在生产。本公司作为国内最后一家生产过该产品的企业，有幸被选中成为三类药品（抗艾滋药、抗疟疾药、抗结核药）全球基金申报项目品种合作企业。目前本公司正和广州药检所合作，进行新工艺溶出曲线的比对工作及该项目的全球基金合作申报，一旦产品稳定性数据获得，将按《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》启动补充注册，力争早日生产出合格产品来填补国内市场的空缺。

参考文献

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[6] 奚念朱. 药剂学[M]. 3版. 人民卫生出版社， 1998： 317-330.

[7] 国家药典委员会. 中国药典2010年版二部[M]. 北京： 中国医药科技出版社， 2010： 附录ⅩA、附录ⅩG.

[8] 郑俊民. 药用辅料手册[M]. 4版. 化学工业出版社， 2005： 699-701.

（收稿日期：2013-01-14）