拉米夫定联合长效干扰素在慢性乙型肝炎治疗中的应用

【摘要】 目的 对拉米夫定联合长效干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效进行了归纳总结。方法 检索近年文献，综述评价。结果 拉米夫定联合长效干扰素治疗慢性乙型肝炎比单纯应用拉米夫定或普通干扰素治疗慢性乙型肝炎效果更显着。

【关键词】 乙型肝炎病毒拉米夫定干扰素治疗

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2012.08.508 文章编号：1004-7484（2012）-08-2820-02

1 拉米夫定的药物作用机制

慢性HBV-DNA（乙型肝炎病毒）感染主要是由于病毒复制并启动和诱发机体的免疫反应，从而造成肝脏的损害，所以慢性乙型肝炎患者在综合治疗中应着重抗病毒治疗。拉米夫定又名2’3一二脱氧-3’一硫代胞嘧啶，是一种L型核苷类似物，在中国临床应用最早，目前仍是治疗慢性乙肝的有效的药物。拉米夫定的作用机制为抑制HBV-DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对HBV-DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。体外实验及临床观察表明，拉米夫定能快速持续地抑制肝细胞内HBV-DNA的复制。拉米夫定治疗慢性HBV-DNA感染所致的严重失代偿肝炎，可以迅速使患者血清HBV-DNA降至检测水平以下，HBeAg/抗HBe血清转换，大多数患者的肝功能及ChildPugh计分显著改善，肝脏失代偿和肝癌的发生率降低。虽然拉米夫定通过特异性的阻断嗜肝病毒DNA的合成，显著抑制HBV的复制，目前已经广泛的应用于慢性乙型肝炎的治疗，但长期应用拉米夫定产生耐药突变的可能性为17%-45%。突变发生后一方面降低药物疗效，另一方面使肝病毒活动加剧，甚至诱发重症肝炎。服用拉米夫定期间表面抗原几乎无法消失，而且部分患者服用拉米夫定后不同程度的出现了耐药，对于终末期肝病患者可能会产生严重不良后果，如肝脏失代偿等。尽管其不良反应发生率低，但较高的耐药率影响了其治疗效果。因此我们采用拉米夫定与长效干扰素联合对抗HBV病毒变异进行了临床试验，取得了明显的治疗效果。

2 干扰素的分类及其对慢性乙型肝炎病毒的作用机理

干扰素（IFN）是机体细胞对病毒感染或各种生物诱生作用反应而产生并分泌的一类具有多种生物活性的糖蛋白，具有抗病毒作用。目前临床应用的干扰素可分为两型4种：Ⅰ型，包括IFNα、IFNβ和IFNω等3种，分别由单核巨噬细胞、成纤维母细胞及滋养层细胞产生；Ⅱ型，即IFNγ，由T细胞产生。各种基因重组IFN产品已广泛用于病毒感染性疾病、恶性肿瘤等的治疗。其中α-干扰素对肝炎病毒的作用最强。α-干扰素适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的HBV-GN的治疗。干扰素对病毒细胞的功能，在一定条件下起抑制或增进作用。临床上应用大剂量α-干扰素治疗慢性乙型肝炎，可使血清IgG、IgM异常升高者得到改善或恢复，其作用既是干扰素抑制病毒细胞的作用，使浆细胞制造免疫球蛋白抗体过多现象得到缓解所致。

3 长效干扰素的产生及应用

由于干扰素是蛋白质，必须冷藏，注射给药，不能口服。而且，干扰素在人体内的代谢速率很快，早期的普通干扰素必须每两天注射一次。慢性乙型肝炎患者注射起来非常不便。为了解决这种不便，科学家们又合成了长效干扰素。总部位于瑞士巴塞尔的（罗氏制药公司）最早合成出了聚乙二醇干扰素（Peginterferon alfa-2a，商品名“Pegasys”。其中，聚乙二醇（PEG）是一种无活性的亲水性化合物，安装在干扰素分子上，使其分子量更大，吸收更缓慢。由于有了PEG的保护。干扰素与蛋白酶接触的机会更少，代谢速率也比普通干扰素要慢。因此，Pegasys在血液内的浓度比普通干扰素更稳定，半衰期更长，不但疗效更加稳定，副作用小了，而且用药时间大大延长了，通常每周注射一次就可以了。

4 拉米夫定与长效干扰素的联合应用

如何联合用药提高抗HBV的疗效，是目前国内外肝病专家关注的热点。采用拉米夫定联合长效α-干扰素抗HBV，是基于不同的抗HBV药物有不同的作用靶位，通过不同的作用靶位，可以抑制和表达[3]。拉米夫定的作用靶位是抑制HBV DNA多聚酶，主要使HBV DNA的复制受到抑制，临床试验表明拉米夫定治疗1年的YMDD变异发生率为18%（53/305），治疗2年后，YMDD变异发生率为43%，治疗3年，YMDD变异发生率57%（29/54），使用拉米夫定4年YMDD变异发生率约为71%。我们采用了拉米夫定联合长效干扰素对HBV病毒变异进行了正规的治疗，通过治疗临床观察表明：拉米夫定和长效干扰素联合治疗可显著减少YMDD变异的产生，更有效的抑制野生株并控制突变株的发生已获得良好的治疗效果，因为是在慢性乙肝的抗病毒治疗的同时进行免疫调节治疗。机理是持续的胞内病毒复制和细胞介导的免疫损伤，所以联合治疗是慢性乙肝抗病毒治疗的主要方向，即在最初拉米夫定治疗的同时加用长效α-干扰素治疗，不仅使HBV DNA转阴，同时在HBV DNA低滴度的情况下使HBeAg尽早阴转，缩短了抗病毒疗程，避免了长期应用拉米夫定引起的YMDD变异。拉米夫定联合长效干扰素对乙肝病毒变异应该是理想的治疗。

本文采用拉米夫定联合长效干扰素治疗慢性乙型肝炎，试图克服单用拉米夫定的不足和普通干扰素的不便，提高治疗慢性乙型肝炎的疗效。我们认为拉米夫定与长效干扰素（Pegasys）联合治疗慢性乙型肝炎值得扩大临床验证，关于停药后的远期疗效，应进行进一步观察。

参考文献

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