青蒿素的几个疑问

屠呦呦获得2015年的诺贝尔生理学或医学奖后，人们对青蒿素产生了浓厚兴趣，其中一些看法很有市场。例如，有人认为青蒿素是中药，因此，屠呦呦获奖证明了中医药的胜利；还有人认为青蒿素是中国发现的，靠青蒿素的生产可以不仅为中国赢得名声，也能获取巨大的经济利益，等等。

这些想法是好的，但却有些想当然。因此，需要从科学事实和证据来解释关于青蒿素的一些疑问。 青蒿素药物是西药不是中药

青蒿素是从植物青蒿（又称臭蒿和苦蒿，属菊科一年生草本植物）提取的化学物质，是由15个碳原子、22个氢原子和5个氧原子组成的化合物（分子式为C15H22O5）。它是一个倍半萜类化合物，含有过氧基团的倍半萜内酯结构，而且，这个药物的分子中不含氮。

现在国际上认定使用的青蒿素药物主要是世界卫生组织推荐和认证使用的蒿甲醚A+B和青蒿琥酯两种复方成药，世界卫生组织每年拨款采购这两种药作为在疟疾重灾区，如非洲进行青蒿素综合疗法（青蒿素复方联合疗程，ACTs）的药物。无论是蒿甲醚A+B，还是青蒿琥酯，在药物的性质和使用说明上都注明，它们属于化学药品和生物制品（药）类。

一般而言，药物分为原料药、化学药、生物制药等几大类，中国的中药很多都是原料药，在中国医药产业结构中约占60%的比例。化学药则分化学合成药和天然化学药。

化学合成药又分为无机合成药和有机合成药。无机合成药即无机化合物（极个别为元素），如用于治疗胃及十二指肠溃疡的氢氧化铝、三硅酸镁等；有机合成药主要是由基本有机化工原料经一系列有机化学反应而制得的药物，如阿司匹林、氯霉素、咖啡因等。

天然化学药按其来源可分为生物化学药与植物化学药两大类。抗生素一般系由微生物发酵制得，属于生物化学药的范畴。近年出现的多种半合成抗生素，则是生物合成和化学合成相结合的产品。植物化学药则是从植物中提取

的化学物质制成的药物，蒿甲醚A+B和青蒿琥酯就是植物化学药。

生物制剂主要是疫苗和从动植物提取物产生的制剂等，药品的活性成分是化学合成药物，和它相对应的是中药制剂。

从蒿甲醚的药理作用也可以看出，它是一类植物化学药。蒿甲醚为青蒿素的衍生物，抗疟活性比青蒿素大6倍，对疟原虫红细胞内期有强大且快速的杀灭作用。作为青蒿素的衍生物，蒿甲醚主要是干扰疟原虫的表膜-线粒体功能，通过影响疟原虫红细胞内期的超微结构，使其膜系结构发生变化。这种对疟原虫“食物泡”膜的作用会阻断疟原虫的营养摄取，当疟原虫损失大量胞浆和营养物质而又得不到补充时，就会很快死亡。

青蒿琥酯则是青蒿素的水溶性衍生物，其抗疟作用及作用机制与青蒿素相同，主要用于脑型疟疾、黄疸型疟疾及各种危重疟疾的抢救，也用于间日疟及耐氯喹脑型疟疾（恶性疟）的治疗。青蒿琥酯能克服青蒿素治疗剂量大，复发率高，水、油溶剂的溶解度小和制剂困难等缺点，可杀灭疟原虫的红细胞内期的裂殖体，具有速效、高效、低毒等特点。

所以，青蒿素的成品药是植物化学药，而非中药。 青蒿素为何没有申请专利？

对于青蒿素的一个普遍评价是，中国当时没有申请专利，错失了依靠知识产权获得巨大经济效益的机会。原因在于，对青蒿素的研究最初是出于军事目的，同时当时的研究人员也不熟悉国际知识产权规则，研制成功后没有申请专利。

青蒿素没有申请专利是事实，但是其中的原因在很大程度上是因为历史和认识的局限，才产生了行为上的局限。

从历史角度看，中国人的专利意识在20世纪70年代几乎为零。屠呦呦于1971年发现青蒿素，并证明其治疗疟疾特别有效，但那时中国人并没有什么专利意识。为了配合越战使用，研发出来的青蒿素药物除了在国内使用，几乎是无偿用于支援越南和东南亚国家。而中国首部《专利法》直到10多年后的1984年，才正式颁布。

由于没有专利意识和专利制度，从20世纪70年代开始，中国研究人员在学术刊物上全面公开了青蒿素的资料和秘密，大众媒体也全面报道了青蒿素的全部情况。例如，1977年研究人员在《科学通报》上以“青蒿素结构研究协作组”的名义介绍了青蒿素的化学结构。青蒿素的结构测定工作在1976年结束，1979年5月出版的《化学学报》发表了研究人员的论文“青蒿素的结构和反应”。

中国科学院上海有机化学研究所的周维善研究小组经过5年的潜心研究，于1984年初实现了青蒿素的全合成，合成的青蒿素与天然青蒿素完全一致。随后，研究论文《青蒿素及其一类物结构和合成的研究》发表在1984年第42期的《化学学报》上。

大众或新闻媒体也不甘落后，陆续发表了青蒿素的发明过程和结果。1978年6月17日，《光明日报》在头版头条报道了青蒿素研制成功的重大消息，并称“这是我国医药卫生科技人员走中西医结合道路，发掘祖国医药学宝库所取得的一项重大科研成果，也是继国际上治疗疟疾的王牌药物――氯喹后的一个新的突破”。

1978年6月18日，《光明日报》又刊发长篇文章――《深入宝库采明珠――记抗疟新药“青蒿素”的研制历程》，对青蒿素的研制过程进行了全面解读。这篇通讯将中国中医科学研究院中药研究所1977年出于保密的需要刻意隐瞒的青蒿素研究单位和青蒿素药用途径等信息曝光。当然，新闻媒体中并非仅仅是《光明日报》披露了青蒿素的全部秘密，其他媒体也公布了青蒿素的所有信息。

由于各国申请专利的基本前提都是发明和创新，即新颖性，全面公开青蒿素的所有信息后，也就失去了在国内外申请专利的可能。

然而，事实上是，由于没有专利意识，也没有专利法，中国并没有申请专利，青蒿素的

所谓本该申请专利之说其实只是一种猜测。而且，当时中国与世界的专利保护应当是互惠和互通有无。中国当时没有专利法，既无法在国内对青蒿素实施专利保护，在国外也没有申请专利保护的途径。这个问题是一张纸的两面，中国不以立法的形式为国外技术发明提供专利保护，其他国家也不会为中国技术发明提供专利保护。

所以，青蒿素未申请专利是历史和意识局限的必然，当然也是一种遗憾。 青蒿素药物在全球的份额为何极少？

一项统计表明，中国以青蒿素为原料的成品药在全球市场上的份额只有3%左右，完全不符合一个发现并提取了青蒿素的国家的身份和地位。这又是什么原因造成的呢？

原因在于，青蒿素成品药需要在国际市场上获得质量和安全性的认证和认可。尽管中国目前一些药企能生产效果很好的青蒿素药品，但很少能获得世界卫生组织和西方国家对现代药物的质量认证，因而中国生产的青蒿素药品很难进入国际市场。

世界卫生组织于2001年开始启动药品预认证（PQ）项目，主要针对艾滋病、结核病和疟疾三大世界流行疾病的药物，目的是通过对申请药企及产品的审核，确保国际基金采购药品的高质量、安全性和有效性。药品预认证是以欧盟和美国的药品质量标准为基础并在实施过程中不断提高，到如今世界卫生组织药品预认证的水平已基本达到欧盟标准，对GMP（生产质量管理规范）和GCP（生物等效性试验）的要求较中国现行标准更高。由此，许多中国药企被排除在国际市场之外。

由于这种限制，中国只能转而求其次，靠卖原材料――青蒿素来挤进国际市场，分得一小杯羹。从2004年起，世界卫生组织每年拨出2亿美元资助疟疾重灾区政府专款采购蒿甲醚A+B和青蒿琥酯两种复方成药，实施青蒿素综合疗法（青蒿素复方联合疗程，ACTs），同时需要疟疾受害国（主要是非洲国家）政府认可。

这种双重认可的核心标准便是药品预认证，率先获得青蒿素类药物双重（世界卫生组织和进口国政府）认可的是瑞士诺华和法国赛诺菲制药公司。中国药企实行的是本国的药品生产质量管理规范（GMP），而非国际认可的质量认证标准，因而难以拿到成品药进入国际市场的许可证。无奈之下，中国企业做了两件不得已的事。一是“借壳上市”。诺华和赛诺菲本身并无研制蒿甲醚A+B和青蒿琥酯复方成药的能力，但中国能生产蒿甲醚A+B和青蒿琥酯的药企，如华立和复星两家国内公司主动提供技术，以换取自己的产品能通过对方的准入证进入国际市场，同时也换取对方对自己青蒿素原料的优先采购权。

二是急于依靠青蒿素进入国际市场的国内药企将大量青蒿素原料销售给诺华和赛诺菲，中国供应的原料曾占了这两家国际制药巨头青蒿素原料来源的90%。所以，中国的青蒿素产业实际上是在为国际制药巨头打工，后者获得的利润是中国的10多倍。即便价格最高时期青蒿素高达800万元/吨，但青蒿素衍生物制成的成品药如青蒿素琥酯、双氢青蒿素、蒿乙醚、蒿甲醚均达1.3亿元/吨，两者的差距为16倍多。

中国的青蒿素药品和原材料“借壳上市”的结果不是双赢，而是获得蝇头小利，有国际许可证的外国企业获得的是90%以上的利益。例如，中国军事医学科学院拥有复方药物蒿甲醚-本芴醇的专利，诺华制药公司1994年向军事医学科学院合作伙伴、现昆药集团采购原料药，并支付每年该药海外销售收入的4%给军事医学科学院。这显然是因为国内企业没有进入国际市场的许可证造成的。 怎样才能获得国际认证？

要获得世界卫生组织的药品预认证，必须符合国际上公认的药品生产和产品质量审定的一些标准，例如ICHQ7A体系和21世纪药品cGMP（也称为国际GMP规范）。

以ICHQ7A体系为例，为了对药品的研

制、开发、生产、销售、进口等进行国际统一标准的审批，形成国际通用的药品注册制度，1990年由美国、日本和欧盟三方的政府药品管理部门和制药行业发起了人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH），通过的ICH文件分为质量、安全性、有效性和综合学科4类。其中，质量技术要求以Q开头，分别以1～7代表药品的稳定性、方法学、杂质、药典、生物技术产品质量、标准规格和GMP，再以abcd代表小项，Q7a（原料药的优良制造规范指南）就代表GMP方面唯一的一项――药物活性成分（通常指原料药）的GMP。

ICHQ7A体系与中国的GMP有很多不同，如ICHQ7A要求产品质量评审，但中国GMP只在第83条提出自检要求；ICHQ7A有关验证工作一共有28项，但中国GMP验证一章只有4项要求。

此外，ICH文件中的“药物警戒计划指南”也成为欧、美、日药品风险管理的基础性文件。ICH的药物警戒计划指南主要内容是要求药品上市时需呈交安全性说明和药物警戒计划，并就这些药品风险控制方法进行说明。适用范围为新化学实体、生物制品、疫苗、已上市药物的明显变更（如新剂型、新的给药途径、新的生物制品生产过程）以及拟增加新适用人群、适应证的上市药物，或出现新的严重安全性担忧的药品。

ICH的药物警戒计划致力于药物安全保障，要求上市药品必须建立风险管理体系。安全性说明是对已证实的药物风险、重要潜在风险和重要的缺失信息进行概述，也可以反映该药物潜在的风险人群和明显的安全性问题，有助于今后进一步研究，并有助于管理机构确认特殊数据收集的必要性，便于构建药物警戒计划。安全性说明主要包括非临床及临床安全性说明两部分。

非临床安全性说明的内容有：毒理研究（重复给药毒性、生殖/发育毒性、肾毒性、肝毒性、遗传毒性和致癌性），一般药理（心血管包括QT间期延长、神经系统等），药物相互作用，其他毒性相关信息或数据等。

临床安全性说明内容有：人体安全性数据收集的局限性，药物上市前的未研究人群（如儿童、老龄人群、孕妇或哺乳期妇女、患有相关疾病者等），不良事件（AEs）或不良反应（ADRs），已证实和潜在的相互作用，如“食物-药物”和“药物-药物”相互作用，流行病学数据，药理类别作用等。

药物警戒计划是基于安全性说明的进一步药品风险控制行为，主要内容包括，已发生的安全性问题概述；日常药物警戒措施，如怎样保证所有反映到企业的可疑不良反应信息的系统和过程，能以一个容易得到的方式来进行收集和比较；怎样加快不良反应报告和定期修订安全性报告；持续监测上市药物的安全性，包括信号检测、问题评价、标签修订以及和管理机构沟通方式；当地法规的其他要求等。此外，还有安全性问题行动计划，如怎样发现安全性问题，行动对象，行动的理由，行动的具体方式和结果评价方式等。

ICH中以美国、日本和欧盟为首的17个国家的制药工业产值占了全世界的80%，研发经费占了全世界的90%，并集中了国际上最先进的药品研发和评审技术和经验，它所制定的Q7A代表了当今世界的最先进水平。中国要想使自己的不止是青蒿素药品进入国际市场，就需要按国际规则来办事，通过ICHQ7A的标准，拿到成品药进入国际市场的药品预认证（PQ），而不是只求坐稳青蒿素原料供应商的交椅。

在这方面，中国已经前有“虎”，后有“狼”。前者如诺华和赛诺菲，已经占领了大部分国际市场，后者是印度的青蒿素仿制药，有一些已获得了世界卫生组织的药品预认证。2010年后，国际市场上青蒿素药品采购的主流中标厂商均来自印度，连诺华的市场份额也受到挤压，现在下降到不足30%，中国的份额只有3%（中国目前只有一家企业通过PQ认证）。中国再不寻求获得国际认可的药品预认证，就会在青蒿素产业中长期或永远边缘化，这是发现和提取了青蒿素并获得诺贝尔生理学或医学奖的国家不应出现的事情。