地高辛的血药浓度监测及分析

[摘要]目的：为地高辛(Digoxin)的临床合理用药提供参考。方法:应用荧光偏振免疫分析法(FPIA)测定血药浓度，对结果作综合分析。结果:共监测121例，其中在有效治疗血药浓度范围内的为82例（占67.8%），小于0.5 μg/ L的为21例（占17.3%），大于2.0 μg/ L的为18例（占14.9%）,中毒表现为13例(占10.7%)。结论：口服地高辛有必要加强血药浓度监测,特别是老年患者的血药浓度监测，并结合临床表现和用药特点进行分析，达到保证临床疗效，减少毒性反应发生的目的。

[关键词]地高辛；血药浓度；监测；用药分析

[中图分类号]R972.1 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2007）07（c）-130-02

洋地黄治疗充血性心力衰竭(Congestive heart failure， CHF) 已有200多年的历史，近年来经大规模临床试验及与其它正性肌力药的对照，再次肯定了洋地黄强心苷类药物的疗效。地高辛作为中效洋地黄强心苷类药物，临床常用于治疗慢性或充血性心力衰竭以及心房纤颤、房扑等，其有效治疗血药浓度范围为0.5~2.0 μg/ L，因其安全范围窄和药动学、药效学个体差异大等原因,洋地黄中毒仍是临床上遇到的最普遍的不良反应之一，因此测定地高辛血药浓度(Blood drug level , BDL)并作综合分析的研究具有重要意义。本文通过121例口服地高辛的CHF患者进行临床分析，对于每一例地高辛血药浓度测定值过高或过低的情况都认真询问病史、查阅病历，与经治医生讨论，从病理状态、药物相互作用、用药特点和采样时间等各个层面做综合分析，对其测定结果作解释，并采取相应措施，使地高辛的使用达到个体化。

1 对象与方法

1.1 对象

本组121例，其中男性63例，女性58例，年龄40~91岁，平均65岁，>70岁为73例，>60岁为106例。冠心病45例，肺心病16例，风心病42例，心力衰竭8例，高血压性心脏病8例，其他2例。所有患者口服地高辛0.125~0.750 mg/d，根据病情需要均同服其他药物。

1.2 方法

采用美国Abott公司的快速血药浓度检测仪（TDx），以荧光偏振免疫法分析法（FPIA）测定，所用试剂均为美国Abott公司提供的专用同批号配套试剂。利用病人体内药物浓度与荧光偏振程度呈反比关系测定血药浓度。为了达到分析结果的可靠和准确性，规定所有患者均口服地高辛7 d以上，于口服给药后6 h取静脉血2 ml，离心取血清测定血药浓度。

2 结果

2.1 本组病例121例，在规定有效血药浓度（0.5~2.0 μg/L）内有82例，占67.8%；小于0.5 μg/L的21例，占17.3%；大于2.0 μg/L的18例，占14.9%；中毒表现13例，占10.7%；血药浓度小于0.5 μg/L的21例中有4例心功能得到改善,占19%；有效血药浓度（0.5~2.0 μg/L）内的大多数患者病情稳定,有3例(血药浓度在1.3~1.8 μg/L之间)出现不同程度的中毒症状，占0.37%；而血药浓度值大于2.0 μg/L的18例患者中,有7例未出现中毒症状（占38.9%）,有10例出现了中毒表现（占55.6%）（表1）。

2.2 13例地高辛的中毒表现（其中有1例病人出现多种中毒表现）在地高辛减量或停用后症状均有所减轻或消失，13例地高辛中毒表现分布见表2。

3 结论

3.1 因为地高辛有效血药浓度范围很窄，临床治疗量与中毒量非常接近，且治疗量与中毒量之间时常发生交叉和重叠，加上疾病、年龄、药物相互作用和个体差异等因素的影响，所以对地高辛血药浓度进行监测,结合病理状态、药物相互作用、用药特点、采样时间和临床表现等各个层面做综合分析是很有必要的,并运用药物动力学原理制定合理的个体化给药方案，为临床安全合理用药提供依据。

3.2 老年人身体条件的改变,使地高辛积蓄中毒的可能性更大，因此服用地高辛的老年患者更应注意血药浓度的监测。

4 讨论

4.1 疾病对地高辛血药浓度的影响：不同疾病状态对地高辛血药浓度影响有显著性差异。地高辛主要经肾脏排泄，肾功能损害和肾功能减退患者，易发生地高辛在体内蓄积中毒；电解质出现紊乱，尤其是低钾血症患者，易引起地高辛的心脏毒性；甲状腺功能低下和肺心病等因素也可导致地高辛血药浓度偏高，甚至造成洋地黄中毒。

4.2 年龄对地高辛血药浓度的影响：年龄对地高辛血药浓度的影响也有显著性差异。本组病例>70岁患者73例，>60岁患者106例，老年患者血清地高辛浓度普遍高于年轻人,在应用常规量地高辛治疗心力衰竭时,老年人诱发洋地黄中毒的比率较年轻人高。老年病人血清地高辛浓度较高的原因可能为:①老年人因脏器的退行性改变,肝肾清除率降低,可致地高辛半衰期延长；②地高辛在组织内分布广泛,以肾、心肌浓度最高，骨骼肌内浓度虽低于心肌浓度，但骨骼肌占体重的40% ，有报道[1]称约50%药物与骨骼肌结合。老年人由于骨骼肌减少，导致地高辛表观分布容积降低，使血药浓度上升；③老年人组织Na+-K+-ATP酶活性下降，对药物更敏感；还有老年CHF 患者往往因心功能反复受损而导致对地高辛敏感性增强，治疗窗也比一般病人要窄。因此，有学者提出老年患者宜用1 日多次给药法，可减低地高辛血药浓度波动，增加安全性与有效性[2]。根据药动学在同等剂量下，少量、多次、等间隔给药，推荐给某些老年CHF 患者用0.062 5 mg/d；或日剂量分2~3次服用，使血清地高辛血药浓度的谷浓度升高而峰浓度下降,从而中毒率明显下降。

4.3 药物相互作用因素：心血管疾病患者一般年龄较大，病程较长，地高辛作为多种药物相互作用的目标药，合并用药较为普遍。药物相互作用而使地高辛血药浓度值受到影响的药物文献报道较多，有些药物能延缓地高辛的消除、有些药物能增加地高辛生物利用度，有些药物能使心肌敏感性增高，有些药物能影响地高辛小肠吸收，还有肝药酶诱导剂或抑制剂能影响地高辛代谢。本组病例中：有2例合用了去乙酰毛花苷使地高辛蓄积中毒；有1例患者同时服用胺碘酮导致地高辛敏感性增加，出现中毒现象；还有1例患者同时服用呋塞米，血药浓度显著升高。

4.4 个体差异的影响：一方面是药物的吸收、分布、代谢、排泄个体差异大，同剂量给药而血药浓度差异大。另一方面是个体敏感性和耐受性差异大，地高辛治疗范围为0.5~2.0 μg/L，其发挥正性肌力作用的浓度通常为0.9~1.5 μg/L，但其浓度的界限毕竟不是绝对的，本组病例中血药浓度低于有效血药浓度（0.5 μg/L）有21例，大部分仍觉达不到疗效，但仍有4例认为心功能得到改善，这可能与这些患者对地高辛的敏感性较强有关；本组病例中有7例患者血药浓度超过正常值（2.0 μg/L）却无中毒反应，这可能与这些患者对地高辛的耐受性较强有关。

4.5 病人的依从性影响：本组病例中有些患者的地高辛血药浓度接近2.0 μg/L，但是自觉疗效不佳，自行增加药物剂量而导致地高辛中毒，＞5.0 μg/L的2病例中有1例是由于重复用药造成；还有一些患者因为担心地高辛的毒副作用而自行减量，造成达不到有效血药浓度。因此，保证用药剂量和用药间隔时间，遵循医嘱，提高病人依从性,这也是确保治疗效果的一个重要举措。

4.6 地高辛生物利用度对疗效的影响：有报道称，不同厂家生产的地高辛片，生物利用度有显著差异；同一厂家生产的不同批号地高辛片，生物利用度也各异[3]。本文没有对地高辛生物利用度作进一步观察分析。

4.7 对测量结果的影响

4.7.1 采集血样时间因素：本组病例中血药浓度大于5 μg/L的2病例中有1例没有明显不良反应,这可能与采血时间不合适而影响检验结果有关。口服地高辛1~2 h后达最高血药浓度，维持约5 h后迅速降低，6~7 h到达较稳的数值，然后浓度缓慢下降。因此，在服用地高辛后6 h采血为宜[4]，提前取样而使血药浓度数值偏高；另外地高辛连续服药6~7 d后才能达到稳态血药浓度，如果服药2~3 d抽血检测，结果就不准确，若根据这样的结果来调整用药量的话，就容易造成地高辛蓄积中毒。因此应固定采血时间。

4.7.2 为保持实验室测定结果的连续性和可比性,应尽量避免更换免疫分析试剂盒的生产种类和厂商[5]以及批号，并应在同一间实验室和相对的恒定温度下进行。

[参考文献]

[1]Lewis RP.Clinical use serum digoxin concentrations[J].Am J.Cardiol, 1992,69(3):97-100.

[2]蔡明虹,储小曼,王淑娟.老年心衰病人地高辛药物动力学的研究及合理应用[J].中国医院药学杂志,1994,14 (12) :546.

[3]周健南.国产地高辛片剂生物利用度的测定[J].药学通报,1983,18(4):220.

[4]谢守霞,张万帆,董淳,等.951例心功能不全患者地高辛血清浓度的监测分析[J].医药导报,2003,22(12):890-892.

[5]徐立根.地高辛免疫分析质量控制与血药浓度监测[J].放射免疫学杂志,2004,17(1):37.

（收稿日期：2007-05-30）

“本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文”