白介素―33在克罗恩病中的研究进展

[摘要] 克罗恩病是一种病因尚不清楚的胃肠道疾病，近年来我国克罗恩病的发病率呈上升趋势。白介素-33（IL-33）是近期发现的白介素-1（IL-1）家族中的新成员，其受体是ST2，IL-33/ST2途径在机体多种疾病的发病过程中发挥重要作用，越来越多的研究发现其与克罗恩病的发生也有一定的关系。本文简述了IL-33在克罗恩病中的研究发现。

[关键词] 白介素-33；ST2；克罗恩病

[中图分类号] R392.12 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）03（a）-0036-03

Research progress of interleukin-33 participating in Crohn’s disease

SUN Keming SUN Huawen

Department of Gastrointestinal Surgery， Renmin Hospital of Wuhan University Key laboratory of Hubei Province for Digestive System Disease， Hubei Province， Wuhan 430060， China

[Abstract] Crohn's disease （CD） is a gastrointestinal disease， and the precise etiology of CD is still unclear .In recent years the incidence rate of CD has been increasing in China. Interleukin-33（IL-33） as the new member of interleukin-1（IL-1） family was found recently， and its receptor is ST2. IL-33/ST2 passageway plays a role way in the pathogenesis of various diseases， more and more studies exhibits it is also involved in the pathogenic course of CD. This paper narrates the research progress about IL-33 participating in CD.

[Key words] IL-33； ST2； Crohn's disease

克罗恩病（CD）作为炎症性肠病（IBD）主要类型，具有病程长、易复发、可侵及胃肠道任何部位等特点，近年在我国各地区的发病率出现显著的上升趋势，但是其具体的发病机制尚不完全清楚，目前可以确定机体免疫功能紊乱是其发生发展的主要原因之一。白介素-33（IL-33）是近期发现的白介素-1（IL-1）家族的最新成员，其受体是ST2，IL-33的重要作用已经在多种疾病中得到了证明。越来越多的研究指出IL-33在CD的发病过程中也起到重要作用，本文就IL-33在克罗恩病炎症发生发展过程中作用的研究发现做一简述。

1 IL-33简介

1.1 IL-33的分子结构及表达

IL-33首先是由Baekkevold等[1]在小静脉高内皮细胞核中发现的，由于其被发现于细胞核中，因此初命名为“核因子”。在2005年Schmitz等[2]运用计算机技术对其进行蛋白水平的序列分析并将其归于IL-1家族，作为IL-1家族的第11个成员被命名为“IL-33”，并且发现了IL-33相应的配体“ST2”。人IL-33基因位于第九号染色体9p24.1区域，编码含270个氨基酸的IL-33前体蛋白，分子质量30 kD，小鼠的IL-33基因位于第19号染色体19qc1区域，编码含266个氨基酸的IL-33前体蛋白，分子质量29.9 kD[3]。人类和小鼠的IL-33基因的表达产物具有55%的相似度[2]。计算机对比发现IL-33的蛋白序列与IL-1家族中的IL-18相似度最高[2]。IL-33 mRNA可在多种组织中表达，Baekkevold等[1]通过实时定量聚合酶链反应（RT-PCR）技术对人和小鼠的cDNA文库进行分析，IL-33 mRNA在多种组织中被发现，其中在皮肤、脑、肺、胃、脊髓高表达，在淋巴组织、脾、胰腺、肾、心脏表达水平较低[4]。但是，IL-33的蛋白形式主要在成纤维细胞[5]、上皮细胞[6]、内皮细胞[7]中发现，特别是在小静脉高内皮细胞中被大量发现[1]，在适宜的刺激下，免疫细胞、巨噬细胞和树突状细胞也会表达，如转化生长因子-α（TGF-α）、IL-1和干扰素-γ（IFN-γ）可刺激巨噬细胞产生IL-33[8-9]。

1.2 IL-33 的生物学作用

IL-33是一种双功能的细胞因子，IL-33一方面如同传统的细胞因子通过与其受体ST2结合而发挥作用[3]，另一方面作为细胞核内的因子通过与核小体结合而发挥转录抑制作用[1]。到目前为止，IL-33在细胞核中发挥作用的相关机制的研究尚未取得实质性突破，IL-33在细胞外发挥作用的机制研究取得了一定的进展。正常情况下IL-33位于细胞核内，当机体受到刺激时IL-33可以分泌到细胞表面或体液中，研究表明IL-33具有诱导Th2细胞免疫反应的作用[10]，最初研究发现IL-33的受体ST2选择性表达于Th2细胞表面，而不表达于Th1、Th17、Treg细胞[11-13]，通过配体受体结合的方式诱导Th2细胞免疫反应，接下来又有研究发现IL-33可以通过激活小鼠体内的树突状细胞而直接诱导初始T细胞向Th2细胞表型方向极化，并且IL-33可以直接促进Th2细胞产生并分泌细胞因子[14]。此外，IL-33具有激活固有免疫屏障的作用[15]，IL-33可以激活嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、中性粒细胞、巨噬细胞，并刺激它们产生促炎因子[16-17]。研究发现IL-33在不同疾病中发挥截然不同的作用，如IL-33可加重气管炎症、关节炎等的病情，而在动脉粥样硬化、肝炎等疾病中却具有治疗作用。

IL-33的受体ST2包括跨模型ST2（ST2L）和可溶性ST2（sST2）[18]，ST2L为膜表面受体与IL-33结合后通过一系列信号转导对机体的生理反应进行相关调节，而sST2存在于体液中作为IL-33的“诱骗受体”主要对IL-33/ST2L途径起负性调节作用[2]。ST2L主要表达于Th2细胞、树突状细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞[19]，正常情况下机体sST2表达量极低，当机体出现某些疾病时sST2表达量增加[20-21]。

2 IL-33在CD发病机制中的作用

CD的发病机制从免疫学方面解释为CD是以Th1细胞和Th17细胞过度激活和活化，而Treg细胞缺乏为特点的肠道疾病。前文已经提及ST2是Th2细胞表面的特异性标志物之一，研究者并未在Th1、Th17、Treg细胞表面发现ST2，而目前人们仅仅认识到IL-33/ST2途径是IL-33发挥作用的主要方式，同时研究者对IL-33在CD中表现出的作用仍未达成统一，这就造成了目前IL-33在CD中的争议。下面就IL-33在CD发病过程中的作用的研究作一简介。

Kobori等[22]测得CD患者肠黏膜中IL-33 mRNA表达水平与正常对照组相比并没有明显差异；而有学者[3]运用相同的方法发现CD患者肠壁IL-33 mRNA表达较正常对照组明显升高，具有统计学意义，但研究者在接下来的研究中并没有发现IL-33在CD中的具体作用。Pastorelli等[23]运用Western blots法检测发现CD患者肠壁中IL-33和ST2水平与正常对照组相比具有统计学差异，接下来研究者用英夫利普单抗缓解患者病情后再检测CD患者外周血中IL-33及ST2水平变化以验证IL-33表达水平与CD严重程度具有相关性，但是处理前后的检测结果并未发现明显差异。Duan等[13]运用重组鼠IL-33治疗通过化学方法建立的小鼠CD模型，发现具有明显的治疗效果，检测发现Th1细胞活性减弱，Th2细胞和Treg细胞活性升高，而Th17细胞的活性并没有明显变化，同时研究者发现小鼠肠系膜淋巴结中未成熟的树突状细胞的数量增多，因此研究者认为IL-33可以有效治疗CD，其缓解机制是IL-33反转了CD中Th1型细胞极化，使得Th1型细胞向Th2/Treg型细胞转化，特别是Treg细胞水平的升高在其中起重要作用，另外研究者认为IL-33通过诱导未成熟树突状细胞的增多间接起到治疗CD的作用。Matthew等[24]发现经IL-33处理的树突状细胞可以明显增加Th2细胞的数量及Th2细胞相关细胞因子的表达量，但并未发现Th1细胞的相关变化，结合研究发现的经IL-33治疗的小鼠CD模型肠系膜淋巴结中未成熟的树突状细胞的数量增多这一现象，为IL-33通过诱导未成熟的树突状细胞分化而缓解CD提供了进一步理论支持。

3 小结

IL-33是近年来发现的IL-1家族中新成员，其在许多疾病发生发展过程中的重要作用也得到了证实，针对IL-33这一靶点的治疗也取得了比较好的效果，如IL-33/ST2通路的抗体可以有效治疗关节炎和慢性支气管炎。IL-33在炎性肠病方面的相关研究报道是从2010年开始的，至于其在炎性肠病，特别是在CD中的作用至今仍存在争论，但是已有研究发现IL-33可以有效缓解CD，鉴于IL-33这一靶点在疾病治疗方面的良好前景，因此深入研究IL-33在CD中的作用及相关机制，为CD的治疗提供新的靶点具有深远的意义。

[参考文献]

[1] Baekkevold ES，Roussigne M，Yamanaka T，et al. Molecular characterization of NF-HEV，a nuclear factor preferentially expressed in human high endothelial venules [J]. Am J Pathol，2003，163（1）：69-79.

[2] Schmitz J，Owyang A，Oldham E，et al. IL-33，aninterleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines [J]. Immunity，2005，23（5）：479-490.

[3] Zhao Q，Chen G. Role of IL-33 and its receptor in T cell-mediated autoimmune diseases [J]. Biomed Res Int，2014， 2014：587376.

[4] Carriere V，Roussel L，Ortega N，et al. IL-33，the IL-1 1ike cytokine ligand for ST2 receptor，is a chromatin associated nuclear factor in vivo [J]. Proc Natl Acad Sci USA，2007，104（1）：282-287.

[5] Rostan O，Arshad MI，Piquet-Pellorce C，et al. Crucial and diverse role of the interleukin-33/ST2 axis in infectious diseases [J]. Infect Immun，2015，83（5）：1738-1748.

[6] Pace E，Di Sanno C，Scinarrino C，et al. Cigarette smoke alters IL-33 expression and release in airway epithelial cells [J]. Biochim Biophys Acta，2014，1842（9）：1630-1637.