亚叶酸钙冻干粉针处方及工艺分析

[摘 要]本文的研究目的在于找到一种合理的处方来制备亚叶酸钙冻干粉针，并且确定一种合理的植被亚叶酸钙冻干粉针的工业。本文运用的研究方法是采用适宜赋形剂筛选出合理的处方，然后通过各个影响因素考察亚叶酸钙的稳定性。本文的研究结果是，当样品反应条件为高温且光照，反应时间为5天和10天，与反应时间为0天的样品相比，有关物质、有关物质含量和酸度都没有明显的变化。本文的研究结论是，亚叶酸钙冻干粉针的处方合理，亚叶酸钙冻干粉针的工艺可行，该处方和工艺下的制品质量非常稳定。

[关键词]亚叶酸钙；冻干粉针；处方；工艺；分析

中图分类号：TD774.2 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）04-0378-01

一、亚叶酸钙冻干粉针简介

1、亚叶酸钙

医学功能：亚叶酸钙是四氢叶酸的甲酰衍生物。亚叶酸钙能够治疗由于甲氨蝶呤用量超常引发的毒性，能够治疗由于甲氨蝶呤大剂量引发的贫血，能够治疗由于营养不均衡、妊娠期或婴儿期引起的巨幼细胞性贫血；临床数据统计分析发现，当亚叶酸钙和抗肿瘤药物一起使用，能够减少毒副作用，能够提高治疗效应；亚叶酸钙在辅助治疗结肠癌和直肠癌上，对延长患者生命起到了良好的作用。亚叶酸钙在临川上的广泛使用和取得的良好效果，引起广大医疗工作者的注意，临床用量急剧增加，对亚叶酸钙的研究具有重大意义。

化学名称为5-甲基-5，6，7，8-四氢蝶酰-L-单谷氨酸钙盐。分子式为：C20H21CaN7O7・5H2O分子量：601。61。

2、冻干粉针

定义：冻干粉针属于药物制剂的一种形式，也叫冻干粉针剂。采用适当溶媒同时溶解原料和辅料，将配置好的溶液放在专业的容器内，在无菌条的密闭环境中，通过一系列的物理方法制得块状或粉末状的制剂。临床使用时加入适当溶媒溶解即可。

优点：冻干粉针药品不会被氧化；不会被水解；稳定性好。起效快，生物利用度高。

二、试验仪器与试验试剂

1试验仪器有冷冻干燥机，CM-3澄明度测定仪，751a型可见-紫外分光光度计），PHS-25型酸度计。

2试验试剂有亚叶酸钙，甘露醇，活性炭，氢氧化钠、盐酸均为分析纯。

三、试验方法和试验结果

1处方依据

1.1 规格的确定：本品与氟尿嘧啶联合应用时，用量为静脉注射200mg/m2。为方便此治疗作用的临床应用，确定本品的规格为100mg。

1.2 处方、工艺的筛选

1.2.1 赋型剂的选择：

赋型剂是在药物制剂中除主药以外的附加物，也可称为辅料。常用的赋形剂有甘露醇、葡萄糖、右旋糖苷等。亚叶酸钙冻干粉针的制品形态为疏松多孔的海绵状或者粉末状，外观上非常细腻，亚叶酸钙冻干粉针极易溶于水，此外，该制品的水溶液为透明澄清的酸性溶液。根据亚叶酸钙冻干粉针的特点，必须加入一定的赋形剂。根据赋形剂的低共熔点和冻干粉针在制备过程中的干燥环节，选择甘露醇为亚叶酸钙冻干粉针的赋形剂。相关熔点信息为：葡萄糖的低共熔点为-43摄氏度，右旋糖苷的低共熔点为-9摄氏度，甘露醇的低共熔点为-1摄氏度。

1.2.2 溶解情况的考察：精取约0.121g的亚叶酸钙加入4ml的注射用水，振摇，药物完全溶解。低温放置10h，药液无析晶。

1.2.3 处方考察：根据亚叶酸钙在水中的溶解情况，同时考虑到冻干成本，确定冻干前的药液量为4ml；并选用甘露醇为赋型剂对处方进行设计，组成如下：处方1亚叶酸钙5克，甘露醇0克；处方2亚叶酸钙5克，甘露醇2.5克；处方3亚叶酸钙5克，甘露醇4克。

结果：处方1黄色的疏松块状物，疏松、粉体表面下陷，复溶较好，溶液澄清；处方2黄色的疏松块状物，成型较好，复溶较好，溶液澄清；处方3类白色疏松块状物，成型较好，复溶较好，溶液澄清。

由试验结果看出，选用2号处方作为本品的处方。

1.2.4 活性炭用量的选择：采用0.05%（w/v）、0.1%、0.2%的活性炭进行吸附试验，以药液的澄明度、含量、pH值和热原为指标进行考察。取亚叶酸钙10g、甘露醇5g，加注射用水至320ml；以0.1mol。L-1氢氧化钠溶液调节pH为7.96；补加注射用水至400ml后将药液平均分为4份，其中三份分别加入活性炭为配液量的0.05%（w/v）、0.1%、0.2%，保温脱色15min；将4份药液过滤；对各过滤液进行含量、澄明度、pH值以及热原考察，结果表明，采用0.1%的活性炭时热原、澄明度均符合规定，由此选用0.1%的活性炭作为本品的炭吸附用量。

2处方工艺研究测定溶液共熔点和冻干参数。

2.1共熔点测定： -20℃冷冻24h，室温放置，升至-8℃，共熔点为-8℃。由于预冻温度应低于样品共熔点10～20℃，在冻干过程中冻结样品的温度达-20℃药液中的水分就开始升华。

2.2主要冻干参数的测定：本制剂的最佳冻干工艺为：预冻温度-40℃，预冻时间4h，自然升温至-20℃，保持18h后，升温至30℃，保持12h。

2.3最佳处方与工艺

2.3.1最佳处方：亚叶酸钙100g，甘露醇50g，注射用水加至4000ml，制成1000支。其中亚叶酸钙为主药，甘露醇为赋型剂，注射用水为溶剂。

2.3.2制备工艺：量称亚叶酸钙、甘露醇，加80%注射用水溶解，用0.1mol.L-1氢氧化钠调pH7.0～8.0，加配制量0.1%（w/v）的活性炭，搅拌，保温脱色15min；用砂芯滤棒过滤，加注射用水至全量，取样测定含量和pH值，用0.22微米微孔滤膜精滤，将精滤液分装于管制抗生素玻璃瓶中，半压塞；将样品装入冻干机中，预冻温度-40℃，预冻时间4h，抽真空，设置隔板温度为-20℃，保持18h后，自然升温，设置隔板温度为30℃，保持12h，冷冻结束。

2.4初步稳定性试验

2.4.1配伍试验：取本品100mg两份，分别溶于100ml的0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液。分别于0、2、4h取样，测定溶液的pH值、澄明度、有关物质，考察溶液的稳定性，结果本品与0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液配伍，在4h内基本稳定。

2.4.2影响因素试验：样品，置光照（4500Lx）、高温（60℃）、低温（4℃）条件下放置，于第5天、10天取样，测定样品的性状、水分、酸碱度、澄明度、有关物质、含量，并与0d的样品进行比较，观察样品的稳定性，结果与0d样品比较各考察项目无明显变化。

2.4.3加速试验：取一定量的样品，带外包装，在40℃、RH75%的条件下放置，于1、2、3、6月取样，测定样品的性状、水分有关物质、含量，并与0月的数据进行比较，观察样品的稳定性，结果表明本品6个月后，检测项目均无明显变化，说明本品在密闭条件下稳定。

2.2.4.4长期留样试验：样品，在室温（25℃、RH60%）的条件下放置，于3、6、9、12月取样，测定样品的性状、水分、有关物质、含量，并与0月的数据进行比较， ，结果表明本品经室温放置12个月后，检测项目均无明显变化。

三、讨论与分析

通过对比试验、影响因素实验、加速实验和室温观察多种方法，验证了该实验是理想的亚叶酸钙冻干粉针的生产方法。这种实验方法生产出的亚叶酸冻干粉针的质量非常好。具体表现为制剂水溶性非常好，形态疏松多孔，如同海绵；稳定性非常高；并且与其它生产方法相比，该实验降低了生产成本。

参考文献

[1] 许莹，陈晋旭，张军忍，江善祥.硫酸头孢喹肟冻干粉针处方及工艺研究[J].畜牧与兽医.2010（06）.

[2] 湛常娟.注射用左亚叶酸钙制剂工艺及质量研究[D].安徽中医药大学 2013.