创药纪 第5期

"关于十月怀胎，我们都非常熟悉。

新药的诞生，也有它的“孕期”。

新药的“孕期”长达10年或更长，耗资可高达数十亿美元。

然而，其“顺产”机会却只有万分之一。

其他的都胎死腹中，成为药物开发人员永远的痛。

人类的疾病有3万多种，但目前药物能控制和改善的只有100~150种。

面对疾病，我们能等多久？

病了就得吃药，这是我们通常的观念。“药”是什么呢？“药”就是药店里林林总总的药片、胶囊、药水，以及药材铺里稀奇古怪的叫不上名字的树根、树皮、树叶……

好奇的你，有没有一天突发奇想，提出这些问题：药是从哪来的？当初是怎么知道这些东西能治病的呢？

本期，我们请来中山大学中药与海洋药物开发专家许东晖教授，为大家讲述新药研发的故事。

机遇总是青睐有准备的人

记者：对于药，我们通常的概念就是药店里的瓶瓶罐罐、丸丸片片。作为奋斗在药物开发一线的科研工作者，您能不能给我们介绍一下，一种新药究竟是如何被开发出来的？

许教授：新药开发是一个漫长的过程，总而言之，就是“试验，试验，再试验”！

首先，我们要从一堆“候选者”（化合物）中，找出某个可能拥有我们所需的药理作用的化合物。然后，通过科研人员的“巧手”，帮它改变一下自身的造型，就有可能变成一种具有新药物活性的物质。

不要以为这是个简单的过程，这么多化合物，可是要科研人员经过长时间的精挑细选，才能找到一个有希望的“候选者”的。

在传统模式下，科学家会采用“试错法”进行研究，即把各种化合物应用在动物身上检测其生物活性，直到发现有希望成为药物的候选者。以身试药，自古就有，如神农尝百草。而近代西方化学家有亲自“品尝”（也就是“吃”）新化学物的惯例。如今，使用动物进行测试，是最经典和常用的方法，可以从整体水平客观地反映出药物的治疗作用、不良反应和毒性。但这需要合适的动物模型，成本高、时间长，因此具有非常明显的局限性，而且运气在其中有很大作用，有时甚至是关键作用。

所以，伟大的微生物学家、化学家巴斯德说了一句很著名的话：“在实验科学中，机会总是青睐有准备的人。”从事科研工作，随时可能与新科学发现擦肩而过。只有耐得住寂寞，静下心来，才可能得到机遇之神的眷顾。

紫杉醇的故事

记者：您能否给我们讲一个药物研发史上的经典例子？

许教授：好，就给大家讲讲著名的抗肿瘤药――紫杉醇的故事吧。

1962年8月，一位名叫巴克莱的植物学家在美国一片森林旅行时，发现了一种鲜为人知的植物――短叶红豆杉。他收集了一些树枝、树叶和果实样本，带回美国国家癌症研究所。经过研究发现，这些样品的提取物居然可以杀死肿瘤细胞。

巴克莱非常激动地又回到那片森林，采集了30磅这种珍贵的短叶红豆杉树皮。然而，由于担心这种植物有毒，很多实验室拒绝测试这些树皮。后来，这批具有争议的树皮辗转到了北卡罗来纳三角地研究院分馏与离析实验室的首席化学家沃尔手中。

在“只是偶尔摆弄一下”的想法下，沃尔实验室从短叶红豆杉树皮中提取纯化出一种白色晶体的活性成分。由于分子结构复杂，解读其化学结构式是一个难熬的过程。幸亏沃尔有个耐心的同事，在他的帮助下，两人利用X射线结晶学和质子共振波谱学解析出了它的结构，将它命名为“紫杉醇”。

事情还只是刚开始，而且并没有想象中顺利。起初，大家并不看好这个叫做“紫杉醇”的新化合物。不过，他们没有放弃，最终发现这种特殊成分可以通过一种特别的方式，干扰恶性肿瘤细胞的生长。跟以往的抗肿瘤药物相比，这是一种全新的作用机理。于是，美国国家癌症研究所克服了巨大的困难，获得足够的实验证明。分离1千克紫杉醇需要大约2万磅紫杉树皮，而且必须是100年以上树龄的短叶红豆杉。他们不但完成了Ⅰ、Ⅱ期临床试验，还证实紫杉醇对卵巢癌有效。

这时候，问题又来了，耗时又耗资的Ⅲ期临床试验由于经费问题，只好授权给美国百时美施贵宝制药公司来开展。直到1992年12月，美国食品和药物管理局（FDA）才批准紫杉醇用于治疗顽固性卵巢癌，后又陆续用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌和卡波斯肉瘤等恶性肿瘤。到了2000年，紫杉醇成为最畅销的抗癌药，年销售额达16亿美元。

紫杉醇的开发仅仅是万千药物研发过程的一个缩影。这段历史告诉我们，新药是“运气+坚持+创新”的产物。

新药“顺产”，

机会只有万分之一

记者：有没有数据显示，一种新药“顺产”的概率？

许教授：新药开发有“三高一低”的特点，就是高投入、高风险、高回报、低成功率。药物通过Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验的成功概率分别是70%、33%、25%~30%，通过FDA上市批准的概率是20%。而一个新化合物被开发为药物的概率只有万分之一。

有时候，人也要当“小白鼠”

记者：听说药物实验的对象大多数都是小白鼠。幸亏有动物帮忙，我们人类才不用做小白鼠。

许教授：以目前的研究技术来说，人类还不能完全避免“以身试药”。动物与人体毕竟不同，在动物身上的实验结果，并不能完全代表在人体应用的情况。如抗乳腺癌药物和排卵促进剂他莫多分对排卵的影响，在白鼠和女性身上就有截然不同的结果。所以，四个阶段临床试验是不能省略的，这么做是为了进一步确定药物的安全性和有效性。

另外，在研究药物的过程中，不少科学家都会亲身试药，这里再讲一个例子。

在1948年，澳大利亚医生凯德在研究躁郁症的发病原因时发现，精神分裂症和忧郁症患者的尿样都可以杀死豚鼠（有毒，请勿轻试！），并推测是其中的尿酸代谢不正常引起的。于是，凯德尝试给豚鼠注射尿酸。不过，为了解决尿酸的溶解问题，凯德使用了溶解度最大的尿酸锂盐，竟意外地发现它有镇静作用。凯德大胆推断，锂可能对躁郁症有很好的疗效。他还亲自服用了一些碳酸锂（这便是传说中的为科学献身），证明了其安全性。后来，大量临床结果也证实了凯德的推断，锂盐能使60%~70%的躁郁症患者恢复正常。

中医中药，祖宗留下的宝贝

记者：你们也研究中医中药吗？西药是不是比中药有更多的不良反应？

许教授：相信大家在使用新药时都会担心：有没有不良反应？西药成分单一，往往作用于某一个或某一类靶点。人体是一个整体，药物作用的靶点可能联系着复杂的功能，所以，有时会出现药效不够或者不良反应严重的问题。但中药同样会有不良反应，不过中医讲究整体辨证，强调恢复失调的阴阳平衡，在辨证和用药正确的情况下，可以有效避免不良反应的发生。使用中医药理论和经验指导药物开发，是我们的特色，更是我们的优势，而且往往有奇效，例如治疗前列腺增生。

世界卫生组织的一项全球统计表明，目前60岁以上的男性约50%患有前列腺病，而70岁以上的男性，发病率更高达88%。目前用于治疗前列腺增生的抗雄激素药物，如5α―还原酶抑制剂和雄激素受体拮抗剂，会引起阳痿、减退、数量减少等不良反应。而《本草纲目》里记载的海马，其味甘，性温、平，无毒，可暖水脏，壮阳道，也就是中医说的温肾补阳。更为有趣的是，人们经常会把雌雄海马各一只，以红线相连入药，俗称“对海马”。我们便尝试把雌雄海马各半作为原料，提取后进行实验，效果的确更好。现代研究也表明，海马具有抗衰老、抗癌和雄激素样作用，证明祖宗对药物的认识是正确的。由此，我们得以开发出治疗前列腺增生的药物――“前列葆”。其不但疗效好，还免除了西药的不良反应。所以，我们应该好好挖掘中医药的宝库。在这方面，我们还得继续努力。

不过，目前全世界年产量只有40多吨的海马已供不应求，估计需求量已达到惊人的1万吨，如果都靠捕捞野生海马来满足需求，海马很快就会从地球上消失。本着“可持续发展”的原则，我们开发出大海马工厂化健康养殖技术，并研究用同属海龙科的海龙来代替海马，尽量减少对资源的破坏。说着说着又回到我的老本行了――中药和海洋药物，药物的来源多种多样，不只是陆地，海洋也是个丰富的宝库呢。

编后语：

药物，是我们战胜病魔的重要武器。小小一颗药片，凝聚着科研工作者的辛勤与智慧、动物的献身、病人的希望。传统药效在现代科学中得到验证，正如许教授所说的，我们应该好好翻翻老中医的药箱，说不定会发现什么宝贝。从中我们也可以看到，像许教授这样致力于中药开发的科学家的良苦用心，他们肩上担负着传承和发展中医药的重任。【110544】"