抗N—甲基—D—天冬氨酸受体脑炎的诊断和治疗

抗N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体脑炎是近年来逐渐被认识的一种副肿瘤性边缘叶脑炎（paraneoplastic limbic encephalopathy，PLE），病因及发病机制尚不明确。该病约58%患者伴有肿瘤，其中56%为畸胎瘤[1]。其典型的临床表现为精神异常、癫痫、意识障碍、运动障碍及中枢性通气不足。治疗主要依赖于肿瘤切除及免疫调节，与其他副肿瘤性脑炎不同，该病多数患者预后较好。该病准确发病率不详，以往认为该病发病率较低，但Granerod[2]报道该病在英国约占脑炎的4%，近年世界范围内报道案例也迅速增多，可见该病长期被误诊。本文结合郑州大学第一附属医院收治的一例抗NMDA受体脑炎，分析该病的诊断和治疗，提高对该病的认识。

1资料与方法

患者女，30岁，因“精神紧张1个月，意识障碍7 d，发热3 d”于2012-05-04收入郑州大学第一附属医院综合ICU。患者1个月前因丈夫肇事出现精神紧张，后情绪激动时出现头痛，会提及肇事情况；半月前体检发现左侧卵巢畸胎瘤，精神紧张加重，逐渐出现头痛、恶心、呕吐、失眠、记忆力减退、厌食，未治疗。8 d前至河南省某医院行腹腔镜“左侧卵巢切除术”及“肠管粘连松解术”，术后病理示左侧卵巢未成熟畸胎瘤。7 d前出现意识障碍、胡言乱语、间断清醒，转至某精神病院，并出现全身僵直、浑身抖动，3 d前出现发热，体温最高38.8 ℃。入院时查体：T 37 ℃，P 120次/min，神志不清，面部顽固性咀嚼样运动、口腔大量分泌物，颈稍强直，四肢肌张力稍高，双侧膝跟腱反射减弱，双侧巴氏征阴性，克氏征阳性。血常规：WBC 9.8×109 L-1，RBC 4.8×1012L-1，HGB 113 g/L，NE% 84.5%；腰椎穿刺术：颅内压450 mmH2O，脑脊液：氯113 mmol/L，葡萄糖5.0 mmol/L，乳酸脱氢酶259 U/L，蛋白100 mg/L，ADA1 ng/mL，细胞数0.043×109 L-1，单个核细胞90.5%，多个核细胞9.5%，抗酸染色、墨汁染色阴性，病毒血抗体阴性；肝肾功、凝血功能、血病毒学抗体全套、降钙素原、CRP、血沉、结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT）均未见明显异常。初步诊断：①意识障碍原因待查 病毒性脑炎？②左侧卵巢畸胎瘤摘除术后。

患者入院后持续发热，体温最高40 ℃，间断癫痫发作，咀嚼样运动，上下2颗门齿因顽固咀嚼样运动脱落。于入院后第3天因氧饱和下降，行气管插管术，间断呼吸机辅助呼吸。进一步查：肿瘤标志物CA125 8.868万U/L（0～3.5万U/L），AFP 104.42 μg/L（0～25 μg/L），一周后复查肿瘤标志物CA125 4.694万U/L，AFP 18.63 μg/L；头颅MRI平扫及增强未见明显异常；胸部CT平扫提示肺部感染，全腹部平扫及增强提示脾大；动态脑电图结果未见明显异常。入院治疗第16天出现感染性休克，弥漫性血管内凝血（DIC），皮肤广泛瘀斑。血培养、中心静脉管头端培养为肺炎克雷伯杆菌（ESBL阳性），依据药敏结果给予亚胺培南/西司他丁抗感染。入院26 d后体温恢复正常，偶尔应用呼吸机辅助呼吸，仍昏迷、顽固性咀嚼样运动、口腔少量分泌物，颈软无抵抗，双侧膝跟腱反射消失。入院后30 d第3次复查腰椎穿刺术，颅内压140 mmH2O，脑脊液检查基本正常。患者脑脊液压力、细胞数、生化检查均恢复正常，而意识状况未见好转，考虑患抗NMDA受体脑炎可能，送检脑脊液及血液至北京协和医院神经内科实验室检查示：血抗NMDA受体抗体弱阳性，脑脊液抗NMDA受体抗体强阳性。明确诊断为抗NMDA受体脑炎，静脉应用免疫球蛋白0.4 g/（kg·d）治疗5 d，意识障碍和咀嚼样运动无明显改善，继给予甲泼尼龙500 mg/d治疗3 d， 人免疫球蛋白 0.4 g/（kg·d） 治疗5 d后临床症状逐渐好转，完全脱离呼吸机，咀嚼样运动消失，偶尔可配合简单的指令动作，意识模糊，颈软无抵抗，双侧膝跟腱反射减弱，双侧巴氏征阴性，克氏征阴性。7月14日家属要求转回当地医院治疗，1个月后随访患者意识已完全清楚，无认知障碍，言语流利、可自行下床行走，生活自理，但回忆不起发病后所经历的事，而发病前的记忆都存在。半年后随访出现右侧跟骨慢性骨髓炎，无中枢神经系统后遗症。

2讨论

抗NMDA受体脑炎为抗体相关性边缘叶脑炎，属于PLE范畴。Vitaliani等[1]于2005年发现在以记忆障碍、精神症状，意识水平下降及呼吸障碍为主要表现的伴有良性畸胎瘤的年轻女性患者体内，存在一种主要表达于海马神经元细胞膜的不明抗体。其后Dalmau等[3]在有类似症状患者的血清和脑脊液中首次确认该抗体为抗NMDA受体抗体，并以此作为该临床综合征诊断的依据。2009年国内周盛年等首次报道畸胎瘤相关PLE 1例[4]。2010年许春伶等报道抗NMDA受体脑炎1例[5]。目前，国内未见更多病例报道。

2.1诊断

抗NMDA受体脑炎的诊断主要根据典型临床表现和抗NMDA受体抗体的检测。临床表现分以下几个阶段[1]：（1）前驱期：可有发热、乏力、头痛等；（2）精神行为异常：可表现为情感淡漠、抑郁、恐惧等，伴有认知功能减退，以精神分裂症样症状最常见； （3）无应答状态：患者无任何自发言语，对自身和外界的认知功能完全丧失，呼之不应，貌似清醒，实无意识。存在觉醒睡眠周期，但时间是紊乱的。缺乏随意运动，脑干反射正常。脑电图检查示弥漫性慢波，可与癔病鉴别；（4）运动障碍：形式多种多样，以口面部运动障碍最常见。同时，几乎所有患者均出现自主神经系统紊乱，包括血压波动大、心动过缓或心动过速，多汗及高热等；（5）并发症期：出现中枢性呼吸困难，需要机械辅助通气，可合并严重肺部感染；（6）恢复期：患者在卵巢畸胎瘤切除，并行丙种球蛋白和糖皮质激素冲击治疗后，各种临床表现逐渐减轻。本例患者特点是：（1）年轻女性；（2）先有精神症状，逐渐出现意识障碍、发热、抽搐、顽固的面部异常运动，同时合并心率快，面部及躯干部位多汗等自主神经功能紊乱表现；（3）合并卵巢畸胎瘤，手术切除后症状进一步加重；（4）脑脊液压力异常升高，但炎性改变轻微；（5）顽固的面部咀嚼样运动；（6）脑电图、脑MRI未见异常；（7）血和脑脊液抗NMDA受体抗体的检测均阳性。综合上述特点，该患者抗NMDA受体脑炎的诊断成立。

2.2治疗及预后

抗NMDA受体脑炎的治疗主要是尽早行卵巢畸胎瘤切除和免疫调节治疗。研究表明早期切除肿瘤是促进该病完全康复的重要措施[6-7]，同时也发现肿瘤切除可以缩短通气不足和运动障碍的持续时间。可能是因为肿瘤切除可降低抗NMDA受体抗体滴度。免疫调节治疗包括糖皮质激素冲击疗法、免疫球蛋白冲击治疗和血浆置换等。糖皮质激素冲击的方案为甲泼尼龙针500～1000 mg/ d ，静滴，持续3～5 d，直接停用，不良反应是继发感染或原有感染加重，远期并发症警惕股骨头坏死。免疫球蛋白冲击治疗方案是免疫球蛋白400 mg/（kg·d），静滴，持续3～5 d。可以糖皮质激素和免疫球蛋白交替使用。本例患者在发病早期发现卵巢畸胎瘤并切除，确诊后行免疫球蛋白治疗2个疗程，糖皮质激素冲击治疗1个疗程，症状逐渐缓解。对糖皮质激素和免疫球蛋白治疗效果不好的患者，可以应用血浆置换，每日进行血浆置换1000～2000 mL，连续3～5 d。而对激素、免疫球蛋白、血浆置换治疗无效或者效果欠佳者，可考虑应用环磷酰胺、利妥昔单抗（商品名：美罗华）。Ishiura和Matsuda[8]对一例未发现肿瘤的抗NMDA受体脑炎患者在激素和免疫球蛋白联合治疗基础上加用利妥昔单抗，患者精神症状逐步改善并最终完全康复。本病预后多数良好，早期肿瘤切除是改善预后的主要措施。但是并发中枢性通气障碍，合并严重感染，常可危及患者生命。本例患者并发肺炎克雷伯杆菌血流感染，感染性休克，DIC，经过积极抗感染治疗，休克和DIC逐渐纠正。患者经过3个月的治疗，完全康复。

致谢：北京协和医院神经内科任海涛教授在抗NMDA受体抗体检测和本病例诊断、治疗方面提供帮助。

参考文献

[1]Vitaliani R，Mason W，Anees B，et al.Paraneoplastic encephalitis，psychiatric symptoms，and hypoventilation in ovarian teratoma[J].Ann Neurol， 2005，58（4）：594-604.

[2]Granerod J，Ambrose HE，Davies NW，et al.Causes of encephalitis and differences in their clinical presentations in Eng—land：a multi-center，population-based prospective study[J].Lancet Infect Dis，2010，10（12）：835-844.

[3]Dalmau J，Tuzun E，Wu HY，et al .Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma[J]. Ann Neurol，2007，61 （1） ： 25-36.

[4]周盛年，付秀鑫，刘艺鸣，等.畸胎瘤相关性副肿瘤边缘叶性脑炎一例[J].中华神经科杂志，2009，42（10）：686-688.

[5] 许春伶，赵伟秦，李继梅，等. 抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎一例 [J]. 中华神经科杂志，2010，43（11）：781-783.

[6] Seki M， Suzuki S，lizuka T， et al.Neurological response to early removal of ovarian teratoma in anti-NMDAR encephalitis[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79（3）：324-326.

[7] Dalmau J，Gleichman AJ.Anti-NMDA-receptor encephalitis：case series and analysis of the effects of antibodies[J].Lancet Neurol，2008，7（12）：1091-1098.

[8]Ishiura H，Matsuda S.Response of anti-NMDA receptor encephalitis without tumor to immunotherapy including rituximab[J].Neurology，2008，71（23）：1921-1923.

（收稿日期：2013-04-19）

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2013.12.033

基金项目：河南省卫生科技创新人才工程专项基金；河南省高校科技创新人才专项基金（2012HASTIT001）；2012年度河南省科技成果转化项目（122102310584）；2012年度河南省医学科技攻关计划（201203027）

作者单位：450052 郑州，郑州大学第一附属医院综合ICU（彭飞、孙同文、张晓娟、吴琼、马尚超、路喃喃、杨飞、王海旭、王岩、光），神经内科（许予明），药学部（阚全程）；河南省医学科学院（关方霞）；第二军医大学附属长海医院急诊科（徐青艳）

通信作者：孙同文，Email：

p1432-p1434