自杀与谋杀:巨噬细胞保卫人类健康

如同社会一样，人体也是个动态系统，不断在新陈代谢的过程中寻找平衡，有时，也会出现细胞自杀或被谋杀的事情，无论你情愿与否……

很少有人会拿死亡来开玩笑。然而，美国电影《巨蟒与圣杯》却这么做了。影片中，一名殡葬工人赶着已装满尸体的马车，走过一个瘟疫肆虐的中世纪村庄，一路大声吆喝：“家里有死人的，快把尸体带出来！”闻声，一个农人扛着一个老人，向殡葬工招手示意。可是，这显然不是一具尸体，老人还在挣扎，不愿意上马车。殡葬工起初拒绝将这位老人带走，但农人执意要把老人放到马车上：“虽然他还没死，但他很快就会死掉！要是再把他留在家里，我们也要玩完！”老人有气无力地辩解：“我明天就会好起来的。”但农人已很不耐烦，于是狠狠地敲了一下老人的头部，然后把他扔上了马车。

这无疑属于谋杀。但对于科学家来说，这一场景似乎并不陌生：农人的做法与生物体（包括人类和动物）辨别并处理自身的濒死细胞太相似了。

在今天看来，农人的确是过于冷酷无情。但在影片所反映的古老年代，他的做法却可能是非常明智的，因为如果不把那位已病入膏肓的老人及时抬走，瘟疫就会在家中进一步蔓延。由于当时的医疗水平很低，就难免造成更大的灾难。对生物体来说，把身上那些濒死的细胞及时处理掉，同样是十分重要的。如果健康的细胞不能及时把濒死的细胞吞没掉，后者就可能会分解，从而引起周围的组织发炎，或者引发组织对死亡细胞所释放出的物质进行免疫性攻击。事实上，最近有多项研究结果表明，如果不及时把已死亡的细胞去除，就会引发炎症、狼疮和糖尿病等自体免疫性疾病。

活着还是死去是个问题

在生物体的生长发育阶段以及成年后，随时都有大量已死亡的细胞需要被清理掉。在一种被称为“凋亡”的过程中，许多已受损害或不再被需要的细胞都会自杀。比如，人类胚胎开始时在手指和脚趾之间是有蹼状物的，就像鸭蹼一样，但在婴儿出生之前，组成“人蹼”的细胞全都会自杀，“人蹼”也随之消失。据估计，在幼鼠的胸腺中，每天都有大约１０００万个细胞凋亡。其实，在任何动物的一生中，一旦体内的“卫士”――免疫细胞在成功抵挡危险微生物的进攻之后，免疫细胞都会像日本武士一样“切腹自尽”。

毫无疑问，即使处于健康状态，生物体内也存在着大量濒死的细胞。许多科学家感兴趣的是，细胞是如何自杀的？它们为什么要主动寻死？原来，生物体依靠一种被称为“巨噬细胞”的免疫细胞来吞食凋亡细胞，从而解除凋亡细胞所带来的危险。在紧要关头，其他细胞也能完成这一任务。关键问题是：这些“殡葬工人”――免疫细胞是如何决定到底应该吞食这个细胞还是把它留下来不管。换句话说，免疫细胞是如何识别濒死细胞和健康细胞的呢？

在过去十来年里，科学家已辨认出了多种巨噬细胞的表面分子，它们能够识别自杀细胞。他们还在濒死细胞的表面发现一种分子，它会请求巨噬细胞吞食濒死的细胞。２００２年年底，科学家又发现了数种更为奇妙的巨噬细胞，它们会主动寻找那些濒死细胞，并将其清除掉。不仅如此，科学家还发现，健康细胞会发出大意为“我还没死”的“呼叫”，以此来提防那些东嗅嗅、西闻闻，四处寻找濒死细胞的巨噬细胞“错杀无辜”。科学家说，健康细胞的“呼叫”是一种“分子意义上的呼叫”，也就是说，细胞表面的某些分子能表明细胞的活性，并且这种信息能被巨噬细胞所识别。

凋亡时发信号但求一死

在研究如何清除凋亡细胞时，科学家们有一个假设，那就是巨噬细胞能够识别位于自杀细胞表面的某种或某些物质。这些物质可被看作是一种信号，对巨噬细胞而言，这种信号的意思为“吃掉我吧”。大约在十年前，科学家首次发现一种被认为是发出“吃掉我吧”信号的特殊分子，它就是人体免疫细胞在凋亡过程中表面出现的磷脂丝氨酸分子，正是由于这种分子的“邀请”，巨噬细胞才来吞食正在自杀的免疫细胞。这不由得让人想到，可能每一种能被巨噬细胞识别的凋亡细胞，其表面都存在那种能发出“吃掉我吧”信号的磷脂丝氨酸分子。

磷脂丝氨酸是存在于动物细胞膜里的一种类脂化合物。不过，它通常不会出现在细胞膜表面。在健康细胞中，磷脂丝氨酸存在于细胞膜内部。而在经历凋亡过程的细胞中，有一种酶会将磷脂丝氨酸迅速推至细胞膜表面。于是，凋亡细胞就会发出“吃掉我吧”的信号。

几年前，进一步的研究发现，巨噬细胞表面有一种蛋白质能与磷脂丝氨酸分子结合。该蛋白质被称为“磷脂丝氨酸受体”，正是它引发了巨噬细胞吞食凋亡细胞的“食欲”。另外，还有研究发现，如果把该受体的基因引入通常不与凋亡细胞发生作用的细胞内，经过基因改造后的细胞同样能识别并吞食濒死细胞。

处理“尸体”前先搔痒痒

科学家还发现，在处理细胞“尸体”方面，还有其他一些受体在发挥作用。比如，巨噬细胞表面有一种被称为“清道夫受体”的蛋白质，它们能让巨噬细胞与一些不同的类脂化合物结合。不过，生物学家对此类受体在清理细胞“尸体”过程中所发挥的具体作用还不太清楚。令人难解的一点是，某些“清道夫受体”既可与磷脂丝氨酸结合，又能与其他一些分子结合，所以很难判断到底是谁发出了“吃掉我吧”的信号。另外，科学家只知道巨噬细胞表面有一些受体不与磷脂丝氨酸及其他已知分子结合，却不清楚它们究竟是在同什么分子结合。因此，科学家提出了一种叫做“拴与搔”的理论，认为这些受体的作用首先是帮助巨噬细胞紧贴（就好比是拴住）濒死细胞。接着，磷脂丝氨酸与受体结合。最后，巨噬细胞才会将濒死细胞吞没。打比方来说，受体先为濒死细胞搔了一下痒痒，然后巨噬细胞才将其吃掉。

关注细胞死亡创造生机

尽管对生物体清理其内部濒死细胞的细节还了解得不够清楚，但此方面研究的医学意义却正在变得越来越清晰。在英国，甚至已出现了一家以此为主业的生物技术公司，专门研发针对病情来加速或延缓凋亡细胞清除过程的新疗法。

适当及时地处理掉濒死细胞，对控制炎症具有十分重要的意义。首先，如果巨噬细胞能在濒死细胞死亡、爆裂之前就将其吞掉，就能彻底阻止炎症的发生；其次，巨噬细胞在吞食细胞“尸体”时会分泌一些化学物质，这些物质能抑制其他参与制造炎症的免疫细胞的生长。

举例来说，胞囊纤维化是一种令人非常痛苦的疾病，患者的肺部会因慢性炎症而充满黏液。现在看来，该病的起因也许正是没有把那些已死亡的细胞很好地清理掉。在患者排出的痰中，凋亡细胞数量非常大。患者肺部有大量能破坏蛋白质的酶，所以巨噬细胞就可能看不见那些凋亡细胞，因为巨噬细胞的蛋白质受体一旦被破坏，就无法辨识由凋亡细胞表面的磷脂丝氨酸发出的“吃掉我吧”的信号。

上述发现说明，磷脂丝氨酸或者携带着它的细胞也许能在控制炎症方面发挥作用。目前，在这方面已进行了一项实验：在老鼠肺部引发炎症，然后向发炎部位注入携带着磷脂丝氨酸的凋亡细胞，结果炎症消失得比不注入凋亡细胞或注入不含磷脂丝氨酸的凋亡细胞都快。