肾间质纤维化与Vimentin 和α-SMA的表达

肾间质纤维化是以肾间质中细胞及胶原成分聚集增多、伴肾小管萎缩和扩张变形、小管周围毛细血管减少、肾单位进行性破坏、肾小球滤过率持续下降为特点的病理变化。肾小管间质纤维化(renal interstitial fibrosis ,RIF)与肌成纤维细胞密切相关。RIF主要表现为肾小管上皮细胞变性，萎缩和消失，肾间质单核细胞的浸润，同时肌成纤维细胞增生和细胞外基质过渡集聚。在肾间质纤维化的过程中,主要效应细胞是成纤维细胞,但肾小管上皮细胞对其发生、发展具有重要作用。故肾小管上皮细胞与肌成纤维细胞在肾间质纤维化中起重要作用，而纤维化标志蛋白的表达程度可以用来预测纤维化的程度。

1 肌成纤维细胞与肾间质纤维化

肌成纤维细胞是一种超微结构介于平滑肌细胞和成纤维细胞之间的特殊类型的细胞，具有活跃的增殖和分泌胶原的能力，是细胞外基质（extra cellular matrix,ECM）沉积增多的主要来源，而后者是组织纤维化的特征，Lama[1]提出成纤维细胞的过渡生长了和凋亡减少与肾间质纤维化的发病机理有关。肾间质中成纤维细胞、肾小管上皮细胞和血管内皮细胞等细胞均能分泌ECM，而肌成纤维细胞是肾间质中产生ECM的主要的细胞，在肾间质纤维化中起重要的作用。Manotham[2]等发现肾小管上皮细胞和间质成纤维细胞可向肌成纤维细胞表型转化参与肾间质纤维化的发展。肌成纤维细胞同时具有成纤维细胞和肌细胞的特性，不同病理情况下,不同组织中的肌成纤维细胞细胞骨架表型不同，其中波形蛋白（Vimentin）和α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）[3、4]是两种主要的标志蛋白。α－SMA、Vimentin是两种细胞骨架蛋白。α－SMA是平滑肌细胞的标志，目前被认为是肌成纤维细胞的标志。而Vimentin 则被认为是肾小管上皮细胞在向肌成纤维细胞转化过程中的中间产物。

2 肾间质纤维化与vimentin和α－SMA的表达

在正常情况下，成熟的小管上皮细胞的主要标志是角蛋白，间质细胞主要表达vimentin，而vimentin是细胞源于间充质的标志。当肾脏受损时，异常蛋白负荷主要是白蛋白和IgG，它们可引起近端肾小管上皮细胞（PTEC）产生多种细胞因子，从而诱导一系列炎性反应。基础研究发现粘附分子CD54和细胞骨架蛋白的中间丝vimentin的5“端基因序列中含有NF－ΚB的结合位点，因此NF－κB的激活可导致CD54和vinentin表达的增加[5]。.vimentin作为细胞骨架之一，在间质细胞中有阳性表达，可作为细胞增殖的一个特征，正常情况下PTEC几乎不表达vimentin而在肾损害中却表达明显增加，尤其在肾纤维化初期vimentin免疫反应强且量多，反应间质细胞增生与阻止细胞外基质沉积活性的并存。

免疫组化发现UUO模型的小鼠肾表达肌成纤维母细胞的相关标志和一些小管细胞和间质细胞的标志－vimentin，一些间质细胞（不包括小管细胞）还表达α－SMA，而在正常的对侧肾不表达vimentin或者α－SMA[6]。慢性肾衰竭模型中，小管萎缩的主要原因是与基底膜增厚有关，其主要病理特征为vimentin和α－SMA的阳性表达而在肾小管深层皮质和外条纹外髓质出现了嵌合体，未损伤的小管细胞具有刷状缘而临近萎缩的小管则无，并且在萎缩的小管的部位间质细胞已有α-SMA的表达，未损伤部位没有。在中心球体注射的干扰下，临近的小管表达vimentin和血小板衍生生长因子，通过后者的扩散可刺激间质细胞发生转分化为肌成纤维细[7] 。

大量研究证实肌成纤维细胞的数量、α－SMA 表达的多少与肾间质纤维化的程度及肾脏疾病的进展呈正相关。α－SMA 表达越多,肾功能下降速度越快,预后越不好。α－SMA 阳性的肌成纤维细胞出现在明显的纤维化发生之前,提示α－SMA 可能是肾病进展性的一个早期指标。此外,在新月体肾炎中，间质中α－SMA 阳性的细胞数还与对治疗的反应有关，即α－SMA 阳性的肌成纤维细胞数越多，对治疗的反应越差，预后越差。肾移植的慢性移植排斥反应中发现间质α－SMA 阳性的肌成纤维细胞数量与慢性排斥反应的发生有关。移植肾中有明显巨噬细胞和肌成纤维细胞浸润的患者,最终发生移植排斥反应，导致肾功能衰竭。测定间质肌成纤维细胞数量和α－SMA 的表达对于判断肾脏疾病的进展和预后及用于指导治疗是一个相对简便和有效的手段。在肾功能进展性恶化的机制实验研究中，Masaomi[8]发现5/6肾切除的实验动物中（右肾脏切除术及手术切除了三分之二左肾）各组均住在单独的笼子中并且温度和灯控环境相同，在35天时，vimentin阳性的小管细胞的数量和小管周围有vimentin阳性细胞无明显差别，70天时，肾皮质中vimentin阳性的细胞数量更多，纤维化程度明显加深。

3结束语

肾间质纤维化最终导致了肾脏功能的衰竭，直接危害了人类的生命健康，找出一种最直接有效的治疗方法才是解决疾病的根本，而疾病进展程度的评估在治疗上有肯定的指导作用。肾间质纤维化的标志即一些标志蛋白的表达为我们的治疗指引了方向，肾小管上皮细胞- 肌成纤维细胞－标志蛋白与纤维化机理的研究为防治提供了新的依据。阻止肾小管上皮细胞表型的转化，防止细胞外基质的沉积，检测骨架蛋白的表达，对于评估疾病的进展程度和采取有效的防治措施都有积极的指导作用。在此，我们目前的研究仍有许多不足之处，进一步寻求阻断肾间质纤维化的手段,将是今后研究防止慢性肾小球疾病持续进展和保护肾功能的重要目标。

参考文献

[1]Lama G, Ferraraccio F,Iaccarino F ,et al. Pelviareteral junction obstruction:correlation of renal cell apoptosis and differential renal function.J Urol,2003,169(6):2335-2238.

[2]Manotham K,Tanaka T,Matsumoto M,et al.Transdiferentiation of culture tubular cells induced by hypoxia.Kidney Int.2004,65(3):871-880.

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[8]Masaomi Nangaku*, Jeffrey Pippin and William G. CouserC6 Mediates Chronic Progression of Tubulointerstitial Damage in Rats with Remnant Kidneys 。J Am Soc Nephrol 2002，13:928-936.