先兆性偏头痛遗传学治疗研究进展

[摘 要]偏头痛是现代人中最为常见的慢性疾病之一，其发病时剧烈的头疼，以及反复长时间发作的特点都严重影响了患者的身心健康与生活工作质量，因此有效的治疗方法对偏头痛患者显得极为重要。本文从遗传学的角度，对目前研究发现的先兆性偏头痛的遗传表现模式以及遗传学基础进行接受，最后对先兆性偏头痛遗传学治疗的研究进展做一个总结。

[关键词]先兆性；偏头痛；遗传学；治疗

偏头痛是一种在人群中较为普遍发生的神经性血管疾病，它的特点是患者在病症发生时头疼剧烈且反复发作，疼痛的部位多位于大脑的一侧，同时还伴随着恶心呕吐、对光和声音过度敏感，其病症的发作还会影响到患者的情绪，出现神经性紊乱等症状。其发病的持续时间在4小时以上，甚至可以达到3天之久，严重地影响了患者的正常学习与工作。偏头痛的发病率极高，调查显示，在普通人群中，男性的发病率约为6%，女性的发病率约为18%。由于偏头痛发病时极为痛苦，且发病率高，又较难治愈，WHO将偏头痛列为最残酷的慢性疾病之一。根据诊断标准，可以将偏头痛分为六种基本类型，先兆性偏头痛与无先兆性偏头痛是最为主要的分类。先兆性偏头痛在发病之前会出现暂时性的神经特征，是偏头痛发病的先兆。神经特征的最常见的症状是视觉闪光黑点，严重的还有可能会出现感觉或动作障碍、失语症等。临床上判断先兆性偏头痛的标准是患者发病次数在2次以上，而无先兆性偏头痛要在5次以上[1]。

对于偏头痛的致病因素，先前的学者做了大量的研究，但是还未得出一个明确的发病机制。偏头痛的发病同时受到遗传和环境因素的影响，根据目前的研究，偏头痛的发病牵涉到很多的因素，病因较为复杂，目前发现的可能致病因素有血管源病变、三叉神经血管病变、遗传基因等。在遗传方面，偏头痛表现出了典型的家族遗传性，很多实验对偏头痛的具体致病基因进行了研究，也取得了一定的进展。下面对目前关于先兆性偏头痛的遗传学研究进展做一个介绍[2]。

一、先兆性偏头痛遗传表现模式

很多调查研究都显示偏头痛具有明显的家族发病倾向，在偏头痛的患者中将近有60%的人有家族患病史，且其遗传致病率在性别方面也存在着差异。有研究以双生子为对象进行了大量的调查，结果发现在同卵双生子中，有先兆形的偏头痛发病率为35%；而在异软双生子中，该项数据为13%，在先兆形偏头痛发病率上同卵与异卵双生子表现出了较为明显的统计学显著，再一次提示了遗传基因对于偏头痛的作用。而关于偏头痛的遗传模式，目前存在许多假说，例如有常染色体假说、线粒体遗传假说、多基因遗传假说等。但是每一种假说都无法单独地解释偏头痛的致病原理，因此，目前学术界一致认为偏头痛的遗传模式并不是单一的，可能还存在多样化的遗传异质性特点。针对男女在偏头痛的遗传致病率数据上表现出差异这一现象，有人提出了性别性状遗传假说，即在男性群体中，偏头痛呈现出隐形遗传的特点，而在女性群体中，偏头痛表现为显性遗传。在常染色体上可能存在某种性状基因，使得偏头痛的致病因子在不同的性别当中有着不同的表现。该理论还未得到实证的验证，有待进一步的考察。

在偏头痛的遗传学临床研究中，家族型偏瘫性偏头痛（familial hemiplegic migraine. FHM）是研究得较多的一种偏头痛，它是一种先兆性偏头痛，它的特点是在偏头痛发病的之前会出现较为严重而持久的偏瘫。其诊断标准是偏头痛发病前期出现四肢无力；出现感觉、视觉、语言障碍的其中一种，并且这些症状是可逆的；有四例即以上的直系或旁系亲属患有此病症。FHM是一种非常罕见的常染色体遗传的先兆性偏头痛，并且还是显性遗传，其遗传模式遵循孟德尔遗传定律[3]。而且还是目前唯一一个具有确定单基因遗传的先兆性偏头痛，为偏头痛的遗传学研究提供了一个得天独厚的材料。下面对遗传学的遗传基础研究进行一个简单的介绍。

二、先兆性偏头痛遗传学基础

1.基于线粒体的基因突变

在线粒体基因病变与偏头痛关系的研究上，很多研究得出了相互矛盾的结果，至今还未得到确凿的证据证实偏头痛是由线粒体上的基因突变引起的。Ojaimi等人对35岁以下的偏头痛患者进行研究，发现在线粒体上第4216与13708位核苷酸发生了突变，提示了少数的线粒体基因病变累计而成的效应很有可能会引发偏头痛。但是Shimomoura等人的研究否定了这个观点，研究在53例日本偏头痛患者中发现了有25%的人的线粒体在第11084位核苷酸上存在病变。Russell认为这种病变主要是出现在日本人群体中，而在丹麦偏头痛患者中较为少见。Majamaa等人的研究结果与Buzzi等人的研究结果也出现了差异，前者在38位患者中发现6%的偏头痛患者身上出现了线粒体A12308G病变，而后者在相同的研究中并没有发现此种病变[4]。虽然目前还无法证明线粒体上的某种基因与偏头痛有既定的关系，但是大多学者还是倾向于相信线粒体上某种未知基因突变可能与偏头痛有关系。

2.基于染色体的基因突变

在染色体的基因突变研究中，FHM一直是研究的热点，因为FHM是目前发现的唯一一个具有确定单基因遗传的先兆性偏头痛，且遵循孟德尔遗传定律。Ophoff等人发现在第19号染色体上的CACNAIA基因突变很有可能会导致FHM的发病。该基因所编码的蛋白质是钙通道的主要成分，其病变会引起钙通道的变异，影响神经突触间的离子传递。DeFusco等人认为19号染色体23区域基因的病变也和FHM有关，该基因编码与K离子泵有着密切的关系，其病变会引起细胞外k 离子的增多，一些Ca离子进入细胞内，在两个因素的同时作用下，导致FHM的产生[4]。对染色体基因突变与偏头痛关系的研究一直在进行着，近期又不断的有研究发现和偏头痛相关的新的定位点或新的作用机制。

3.基因多态突变

一些研究还发现基因多态的突变也可能会引发偏头痛，但是其作用模式还处于未知状态，现有研究表明很多基因多态的突变和偏头痛之间并不是一种直接的关系，即基因多态并不是直接引起偏头痛，而是增加了偏头痛病发的几率。与正常人群相比，偏头痛患者的基因多态的分布普遍较高。在很多研究中都发现了多巴胺β水解酶、胰岛素受体、5-经色胺等基因多态病变与偏头痛的发病存在着密切的关系[4]。关于这些基因多态的实际作用还需要做进一步的研究来确定其作用模式。

三、先兆性偏头痛的治疗

偏头痛是现代人最为常见的慢性疾病之一，其发病时剧烈的头疼，以及反复长时间发作的特点都严重影响了患者的身心健康与生活动作质量，因此对于偏头痛的有效治疗措施极为重要。对于偏头痛的治疗包括急性发作期的治疗与预防性治疗。

1.预防性治疗

预防性治疗用于偏头痛发病的之前，它的作用是减少偏头痛的发病概率，降低发病时的疼痛程度，以及提高发病期间使用药物的功效。它作为偏头痛的一种辅助治疗方式，在偏头痛的治疗过程中发挥着重要的作用。预防性治疗的实施有几个原则性的点需要注意的：①不提倡使用止痛型药物；②使用药物时，计量从小到大慢慢增加；③预防性治疗需要保证一定的疗程时间，一般在三个月到六个月之间；④选择的药物要有明确的疗效且没有副作用；⑤树立患者对预防性治疗的正确价值观，让患者认识到预防性治疗在偏头痛治疗中的重要性，提高期望值，有利于药效的发挥。

1.1预防性治疗适用条件

预防性治疗适合在以下情况下使用：月经型偏头痛；其他特殊类型的偏头痛；当患者在最近的三个月内平均每个月发病次数在2次以上或者发病时间持续在4天以上的；当由于各种因素无法对患者进行急性治疗，或者急性治疗的药物对患者没有效果[5]。

1.2预防性治疗常用药物

普蔡洛尔，目前研究对于普蔡洛尔的偏头痛预防效果还未得出一致的结果，在一项儿童患者的实验中，有81%的儿童在服用该药物后头痛的症状再也没有出现，或者其程度得到了减轻。证实了普蔡洛尔对于偏头痛的治疗确实是有效的。而在另外一项研究中，并没有发现普蔡洛尔对偏头痛的治疗效果。

氟桂利嗦循，在许多研究中它对于偏头痛的预防效果都得到了验证。在一项对照实验中使用了氟桂利嗦循的偏头痛患者比未使用该药物的对照组患者其发病的概率出现了显著的降低，发病时的持续时间也出现了减短。但是这种药物也有一定的副作用，使用了该药物的患者经常出现犯困、体重升高的症状；

丙戊酸，在一项儿童患者临床实验中发现，让患者停止使用偏头痛发作期治疗药物，改服丙戊酸，也可使大部分的偏头痛患者的症状得到减轻甚至完全消失。证实了丙戊酸对于偏头痛的治疗效果。但是该药物也会出现一些副作用，即出现眩晕、嗜睡、肠胃不适等不良反应。

阿米替林，在对青年患者的一次回访研究中，发现使用阿米替林的患者发病的次数从一个月10次以上降低为了一个月4次。阿米替林的主要副作用是有轻微的镇定作用。

2.发作期治疗

发作期治疗是指偏头痛在发病期内采用药物对病情进行干预。其主要目的是缓解病情，防止其进一步恶化，减少患者的痛苦，使患者更快地得到恢复，并减少之后的发病频率。偏头痛发作期的治疗是偏头痛的治疗的主要环节，其疗效对于偏头痛急性发作的患者极为重要。治疗偏头痛急性发作的药物包括特异性药物与非特异性药物。

2.1特异性药物

曲坦类药物，它是偏头痛急性发作的特异性药物。它的作用原理是通过使血管发生收缩，从而减少神经元释放神经递质从而减少患者的疼痛感。最近一些新研发的曲坦类药物具有较长的效用时间与较好的药效，能有效地减轻患者的头痛感，减少发病的时间。相对于其他偏头痛治疗药物，曲坦药物更为有效及安全。但是曲坦类药物也不是对所有的患者都能发挥作用，而由于曲坦类药物能收缩血管，因此患有冠状动脉等血管类疾病的患者不能使用该药物。

麦角制剂，它被广泛地用于偏头痛的治疗。麦角制剂能作用于肾上腺与5HT受体，抑制三叉神经，从而发挥治疗效果。临床上使用得较多的麦角制剂有麦角胺与DHE，一般适用于在发病前期未出现呕吐的患者。麦角胺的用方法有口服与栓剂，其副作用表现主要是容易发生呕吐，同样也不能给患有心血管疾病的患者使用；DHE的使用方法有筋脉注射与肌肉注射，它的副作用较少，但是不能用于孕妇，或心血管类疾病的患者。

2.2非特异性药物

NSAID，它适用于一些患有中等强度的偏头痛患者。NSAID相对来说较为安全，且可以和其他偏头痛药物一同使用获得更好地疗效。NSAID的使用方法有口服与注射，当患者在就医之前已口服过该药物，医师可采用注射的方式来给药。NSAID对肠胃消化功能不好或是肾功能较弱的患者有较强的伤害性，因此，不能给这类患者用此药。

多巴胺超敏，它的作用原理是通过阻碍受体的运作来达到限制三叉神经元向大脑传递神经冲动，防止丘脑形成疼痛感的目的，从而能在很大程度上降低患者在偏头痛发病时的疼痛感。多巴胺超敏在使用过程中不会产生呕吐副作用，因此适应于伴有呕吐的偏头痛患者。它的副作用主要是嗜睡。

巴比妥酸盐，它的作用效果是通过降低中枢神经敏感度来达到止痛的效果。但是它一般只作为镇痛药来服用，对偏头痛不具有治疗的效果。由于巴比妥酸盐具有较为有效的止痛效果，很多患者会私自用药，导致药物的滥用。

抗组胺药，主要用于患有中度以及重度的偏头痛的患者，在曲坦类药物不能发挥效用或是患者不能使用曲坦类药物时，抗组胺药能作为替代药物。

另外，非特异性偏头痛治疗药物还包括糖皮质激素、阿司匹林、阿片类药物、丙戊酸钠等，这些药物也会用于偏头痛的治疗的是疗效不如前面的一些药物，而且它们还存在着较多的不良反应，因此一般不会用在片头痛的临床治疗中[6]。

参考文献

[1] 王贵, 裘卫东. 基因在疼痛与镇痛中的影响[J]. 浙江省医学会疼痛学分会

成立大会暨首届浙江省医学会疼痛学分会学术年会论文汇编, 2011.

[2] 罗丹. 偏头痛的基因研究新进展[J]. 医学综述, 2013, 19(13): 2324-2327.

[3] 陈芳, 朱希芳, 孙涛, 等. 家族性偏瘫型偏头痛的遗传学研究进展[J]. 中

国全科医学, 2013, 16(18): 2074-2075.

[4] 张秀峰, 边建超. 偏头痛的遗传流行病学研究进展[J]. 国外医学: 遗传学

分册, 2005, 28(1): 41-45.

[5] 刘香君. 标本理论指导透刺法治疗无先兆型偏头痛的临床研究[D]. 广州中

医药大学, 2011.

[6] 郑丽玲, 高旭光. 偏头痛发作期治疗的研究进展[J]. 中国全科医学, 2013,

16(27).