抗精神病药与高催乳素血症

【中图分类号】R156.3【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)12-0429-03

1抗精神病药所致高催乳素血症

高催乳素血症(HP)系指由内外环境因素引起的，以催乳素(PRL)升高(＞25μg／L)，闭经、溢乳、无排卵和不孕为特征的综合征。从病理改变看，可分为肿瘤性高催乳素血症，产后型高催乳素血症，特发性高催乳素血症，医源性高催乳素血症。临床特点以闭经、不孕、溢乳为主要特点。HP在正常成人中发生率为0.4％，多半发生在妇女，偶见于儿童和青少年。以往，对女性出现闭经、溢乳者诊为闭经―溢乳综合征，直到1970年Frantz等才证明了人血液存在催乳活性物质。于1971年Hwang等发展了放射免疫测定PRL的方法，现已知这种综合征实由高催乳素血症引起的。HP是下丘脑―垂体失调所致内分泌疾病，其中最常见的原因是垂体催乳素瘤分泌过多PRL。由于血清PRL升高引起妇女卵巢功能紊乱而造成闭经、溢乳和不孕等，因此，HP现为妇产科医生所重视的疑难病症。

抗精神病药所致高催乳素血症，属于医源性高催乳素血症。抗精神病药阻断多巴胺D2受体，引起催乳素脱抑制性释放。抗精神病药效价与高催乳血症反应之间有良好相关，效价越高，阻断多巴胺D2受体功能越强，高催乳素血症反应越强。当催乳素大于20μg/L时，可有或没有催乳素不良反应，如有，常为闭经。此时催乳素水平与催乳素不良反应无显著关系。但当大于200μg/L时，差不多总有催乳素不良反应。

2抗精神病药物引起高催乳素血症的机制

2.1催乳素与多巴胺：催乳素是垂体前叶分泌的多肽类激素，主要作用是引起并维持泌乳，在围生期内维持较高的水平。催乳素除了具有促进泌乳的功能之外，还和性腺的功能有关，小量的PRL对卵巢雌激素与孕激素的合成起允许作用，而大量的PRL则有抑制作用。男性在睾酮存在的条件下，PRL促进前列腺及精囊腺的生长，还可以增强黄体生成素（LH）对间质细胞的作用，使睾酮的合成增加。催乳素的分泌受下丘脑皮质调节系统调控，却不受靶组织的负反馈影响。下丘脑可释放催乳素抑制因子（PIF）与刺激因子（PRF）。抑制因子以多巴胺（DA）为主，催乳素的分泌主要受漏斗结节通路的多巴胺的抑制，多巴胺与泌乳细胞膜上的DA受体结合，抑制催乳素的分泌。催乳素有自身的短反馈，当PRL水平升高，它能增加正中隆起突触小体释放DA的量，从而使进入垂体的DA量增加，这是自身调节。催乳素的刺激因子主要包括促甲状腺激素释放激素（TPH）、血管活性肠肽（VIP）、血管紧张素Ⅱ、阿片类物质，能促进催乳素的分泌。

2.2机制

2.2.1对典型抗精神病药：典型抗精神病药对多巴胺能通路的阻断缺乏特异性，阻断了漏斗一结节DA通路的D2受体，刺激催乳素大量分泌。多巴胺（DA）假说认为，精神分裂症患者中枢DA功能亢进，血清PRL水平下降。现已证实垂体前叶PRL分泌细胞有DA受体。PRL的分泌受下丘脑一垂体漏斗结节DA能神经元的直接抑制性调节，DA拮抗剂PRL分泌增强。国内外研究报道，典型抗精神病药均能使血清PRL水平升高，药物的效价强度与血清PRL水平正相关。氯丙嗪对中枢DA能通路的阻断缺乏特异性,阻断结节漏斗DA通路的D2受体,刺激PRL大量分泌。另一方面，氯丙嗪和非典型抗精神病药奎硫平对DA各个受体亚型的作用不同。氯丙嗪对D2受体亲和力强，奎硫平对D2受体亲和力相对弱，两种药对D2受体作用的差异，可能是氯丙嗉引起血清PRL增加，而奎硫平引起血清PRL降低的原因。

例外，舒必利为什么锥体外系反应较轻而高催乳素血症重。因为舒必利穿透血脑屏障的能力较差，故需较高浓度才能抗精神病。垂体腺位于血脑屏障外，而黑质一纹状体通路位于血脑屏障内，较高的舒必利血浓度能较大程度地阻断垂体D2受体，故高催乳素血症重；而入血脑屏障少，故阻断纹状体D2受体程度较轻，锥体外系反应较轻。

2.2.2对非典型抗精神病药：一般来说，非典型抗精神病药物较少引起高催乳素血症，但因同时具有多巴胺、5-羟色胺拮抗功能，亦有升高泌乳素的作用。大多数非典型抗精神病药特异性只阻断中脑一边缘系统和中脑一皮质通路，对漏斗一结节通路几乎不阻断，但参与调节5-HT通路和受体而间接对催乳素分泌的影响。氯氮平能特异性地作用于中脑皮层的多巴胺神经元，而并不增加催乳素分泌。齐拉西酮无明显血清乳素水平增加，不导致障碍，不引起闭经、溢乳和男子女性化。奥氮平、齐拉西酮的高催乳素血症均少见。尚未发现阿立哌唑等引起催乳素升高。国外临床实验表明阿立哌唑不引起PRL水平增高[1]。阿立哌唑是一个具有较高亲和性的D2、5-HT1A受体部分激动剂，在DA高活性条件下，阻断D2受体，在DA低活性条件下，表现出D2受体激动特性。因此即可上调多巴胺功能的不足，又可以下调多巴胺功能的亢进，是一种多巴胺递质的稳定剂。另外，阿立哌唑也可能能够原发性地抑制垂体前叶PRL分泌。基于上述精神病药物药理学基础推测，合并阿立哌唑可能改善抗精神病药因D2受体阻断所致的高催乳素血症。近年来，国外有报道合用阿立哌唑可治疗抗精神病药所致高催乳素血症[2]。Shim等[3]发现88.5%的患者PRL水平降至正常范围。

例外，利培酮引起血清催乳素水平明显升高,不低于氟哌啶醇。男性服用传统抗精神病药或利培酮的患者催乳素水平升高发生率为40%，女性为60%。相关的并发症如闭经、泌乳及和障碍的发生率约为10%~15%。接受利培酮治疗的患者血清催乳素≥98.01μg/L时发生泌乳的危险性升高.利培酮作为一种非典型抗精神病药却引起明显的PRL升高，有人认为是因为利培西酮对D2受体的作用与其他非典型药物不同，特别是存在受体部分选择性的不同，依据Seeman[4]的D2受体的快速解离理论，利培酮对PRL的影响与其对D2受体解离较慢，能较明显升高血清PRL的浓度，但也有研究认为，可能还有某些因素直接作用于垂体的泌乳细胞。

2.2.3抗精神病药:不同抗精神病药对PRL水平的影响不尽相同，主要的理论假说如下：Meltzer等通过体内外的试验证实，非典型抗精神病药对5-羟色胺-2（5-HT2）受体的亲和力是多巴胺2（D2）受体的10倍；同时研究证实，典型与非典型抗精神病药主要区别不在于与5-HT受体而是与D2受体的亲和力有差异。通过对20种典型抗精神病药及17种非典型药的研究，对5-HT受体的平均亲和力（pki值）典型药物为8.37而非典型药物为8.36，二者差异无显著性。对D2受体的平均亲和力典型药物为8.88而非典型药物为7.02，二者差异显著。于是提出了关于非典型抗精神病药的新的假设，即能快速与D2受体解离，从而在总体上表现出对D2受体的低亲和力。

对D2受体亲和力低主要（＞95%）通过与D2受体快速解离来实现，依据Seeman［4］的“D2受体快速解离理论”，抗精神病药在与D2受体结合的速度上无显著差异，主要在与D2受体解离的速度上有差异。药物对PRL的影响与其对D2受体结合的松紧、解离的快慢有关。奎硫平对DA受体的结合较松，解离较快，对PRL分泌的影响较少；氯丙嗪则相反，因此能升高血清PRL浓度。

要使奎硫平对D2受体的占有率达到60%~70%，服药剂量需至少达到600mg/d，即使服用奎硫平的剂量达到450mg/d~600mg/d，服药12h后的D2受体占有率可达到45%~60%，随后快速下降。因此，目前的非典型抗精神病药的共同特点是，在分子水平相对的（与氟哌啶醇相比）低D2受体亲和力并能与D2受体快速解离，在处方剂量下对D2受体的占有率低于80%。

另外，妇女较男性易引起高催乳素血症。在抗精神病药治疗后，女性升高催乳素的幅度比男性为大。这是因为：（1）女性雌激素水平高，而雌激素强化多巴胺D2受体阻断，从而增加催乳素分泌细胞的数量、提高催化素基因的表达水平，促进催乳素分泌。（2）服用同样剂量，女性血药浓度比男性为高。

3高催乳素血症的副反应

高催乳素血症副反应包括近期不良反应和远期不良反应。近期不良反应可有女性月经异常、乳汁分泌、男性女性化、障碍。长期升高则可引起[5]远期不良反应如骨质疏松、心血管改变、动脉栓塞、垂体腺瘤、乳腺癌等。而这些现象对患者来说开始很少有自觉症状，只是隐袭变化，因此很少引起临床注意。

3.1：凡生过孩子的女性，即使催乳素正常，也能挤出少量浆液。当高催乳素血症时，可引起女性增大，触痛和泌乳，男性女性化。Strunge等（1997）的动物资料提示，催乳素升高可至乳癌。但人类研究尚无结论，当应激或用雌激素时，催乳素可能引发乳癌；当用催乳素拮抗剂时，则抑制乳癌增生（Chen等，1999）。催乳素升高可致男性发育，系药物使视丘下部催乳素抑制因子释放受阻，催乳素分泌增加所致。吩噻嗪类、硫杂蒽类、萝芙木类等在临床治疗过程上均可出现男性发育。除个别病例有少许泌乳现象外，大多数未见泌乳。国内报道，接受氯丙嗪治疗的男性病人中，男性发育的发生率约为0.9%。男性发育与服药剂量的时间长短有关。以氯丙嗪为例，每日剂量在300mg以上，持续20天后即可出现。停药后可逐渐缩小至正常状态，也有随着治疗的继续自行消退。

3.2对障碍的影响：

临床表现为减退、阳痿、困难、月经失调或闭经等。

抗精神病药所引起障碍可能与垂体――性腺轴激素水平变化有关[6]。其中与催乳素有关机制是：⑴5-HT5-HT对的唤起和高潮的兴奋度有一定的抑制作用。在下丘脑漏斗系统，5-HT激动5-HT2受体，抑制多巴胺（DA）释放，催乳素脱抑制升高，后者抑制睾酮和雌二醇，从而抑制。⑵DADA可以激动个体行为，产生（包括对产生兴趣和维持对的注意力）。DA拮抗药可降低阀值，DA神经元的毁损会延长潜伏期。抗精神病药可以通过阻断多巴胺D2受体而引起高催乳素血症，后者通过抑制性腺轴而降低睾酮，引起减退，阳痿和性缺失。高催乳素血症通过降低睾酮浓度，减少下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）的生成，干扰GnRH对垂体的作用，抑制性激素的分泌，抑制睾酮转化为活性更高的代谢产物二氢睾酮，进而影响。对于男性患者，PRL水平轻微升高是仅次于活力下降导致不育的因素。PRL水平升高对男性的短期影响包括：缺失、障碍、障碍、数量减少、男性女性化。此外，高催乳素血症还引起女性减退；通过抑制雌激素而引起尿道和阴道粘膜萎缩，降低阴道性，引起疼痛。大多数典型的抗精神病药及利培酮能引起PRL水平升高，并引起、、等多方面异常。奎硫平对PRL水平的影响与安慰剂相似，较少引起障碍[7]因此，服用抗精神病药时应注意定期检测PRL，黄体生成素（LH）及睾酮（T）水平。

当然，抗精神病药的镇静效应、精神症状（阳性、阴性、情感和认知）本身也能抑制。这些因素混合起来使服抗精神病药的精神分裂症病人有50%的男性和30%的女性出现障碍（Ghadivian等，1982），有研究[8]总发生率在25%~60%。但由于精神分裂症患者性思维少、低、功能障碍、多和频繁，通过治疗后提示抗精神病药除了引起不坚以外，又通过衰减精神病阳性和阴性病状而改善或总体性满意度。

3.3影响子宫：高催乳素血症通过抑制孕激素而迅速增加前列腺素水平，引起子宫剧烈收缩，出现痛经；通过抑制雌激素和孕激素而引起月经延迟，甚至闭经和不孕症。最后，高催乳素血症还可促发子宫内膜癌。

3.4焦虑和抑郁：高催乳素血症抑制了促性腺激素释放激素的分泌，抑制促性腺激素释放激素对垂体腺的效应，部分阻断促性腺激素对性激素的激动，阻断雌二醇对孕激素的正反馈效应，故能降低性激素水平。当降低雌激素水平时，抑制单胺能，引起抑郁，当降低孕激素水平时，抑制γ―氨基丁酸能，引起焦虑和易激惹，但程度较轻（sorinho，1993）

3.5骨质疏松症：⑴机制：雌二醇能抑制成骨细胞分泌白细胞介素一6，高催乳素血症抑制雌二醇水平，从而导致成骨细胞分泌白细胞介素一6增加，后者能刺激破骨细胞前体增生，促进骨吸收，降低骨密度。加上精神病人惯于久坐，钙和蛋白摄入不足，病理性多饮，尼古丁和酒精使用过多，导致骨密度降低5%―25%。⑵标准：对已有脆性骨折的病人，诊断骨质疏松症不成问题；对没有脆性骨折的病人，用单重和双重X线吸收比色计和CT测定，用无机物含量除以测定体积算出骨无机物密度。该密度每低于相应年龄均值一个标准差，则骨折危险性增加2~3倍。世界卫生组织推荐，一位25岁的白种人妇女骨密度低于均值的2.5个标准差，则定义为骨质稀少，但对非白种人和男性，该标准未必有效。⑶随年龄增加危险性增高：一位女性精神病人在20岁左右开始服抗精神病药，通过高催乳素血症而降低雌激素水平，引起骨密度减退，到50岁时，其骨折危险性比常人高一倍，且45岁~50岁绝经时雌激素减退，每日钙流失量由20mg增加至60mg，10年后骨无机物密度降低一个标准差，导致骨折危险性增加2~3倍，如果这时再用抗精神病药，所引起的高催乳素血症会进一步增加骨折的危险性。

3.6代谢障碍症状：⑴脑和心：雌激素对认知有保护效应，高催乳素血症降低雌激素水平，去除这种保护效应，故易感认知障碍；雌激素对心脑有保护效应，高催乳素血症降低雌激素水平，增加女性心脑病危险性，但较少被证实。⑵血压和血糖：高催乳素血症降低雌激素水平，引起一氧化氮显著减少；一氧化氮能明显舒张血管，当其减少时，收缩血管，引起高血压。且高催乳素血症引起水、钠、钾潴留，加重高血压。高催乳素血症还可以引起机体对胰岛素的抵抗，升高血糖。⑶激素比值：催乳素如升高雌激素比雄激素的比值，可激动进食中枢，从而增加进食和体重；如升高雄激素比雌激素的比值，则引起痤症和轻度多毛症。

3.7耐受：抗精神病药治疗数年后，其升高催乳素效应可能发生部分耐受，但仍比正常人为高。

4高催乳素血症的处理

4．1鉴别：如病人处于罕见应激或严重抑郁状态，也可也现月经中断，此时要想鉴别是药物还是应激引起，可查催乳素水平。催乳素水平最好能测两次，以求精确，应在不同天的同一时间测，两次催乳素水平应相似。如果不服典型抗精神病药，舒必利或利培酮，病人仍出现高催乳素血症，应筛选甲状腺机能减退，并通过神经成像来确定有无垂体肿瘤的可能性。

4.2干预指征：在服用增加催乳素药物以前，先检查基础催乳素水平。在服药期间，应主动询问男性女性化，女性胀痛、溢乳、月经失调症状和障碍。对出现临床症状者，应复测催乳素水平，观察其相对变化。如由10μg/L升至35μg/L，意味着明显增加；如由25μg/L升至35μg/L，意味轻微增加。如既有高催乳素血症，又有相应症状，则需干预。如升至100μg/L，则用核磁共振密扫，排除垂体腺瘤。

4.3处理

4.3.1换药：断药后3周内恢复正常（TurKiugton，1972），其恢复速度取决于药物半衰期和脂肪储备量，长效药物中断6个月才能恢复正常（Wistedt等，1981）。典型抗精神病药减量断药，固然可改善高催乳素血症，但易引起精神病复燃；而换成升高催乳素不明显的非典型抗精神病药（如氯氮平、奥氮平或奎硫平），则既能改善高催乳素血症，又能抑制精神病复燃。David等将氟哌啶醇换成奥氮平后，高催乳素血症消失。Breier等得将典型抗精神病药换成氯氮平6周后，催乳素水平由升高恢复至正常（53.3μg/L至12.2μg/L）。另外，阿立哌唑为多色胺（DA）部分激动剂，被认为是多巴胺系统的“缓冲剂”,它可以在DA活动过度时减少其传递，而非全部阻断，反之在DA功能低下时，则起刺激作用，这样可有效地拮抗抗精神病药对D2受体的阻滞作用，从而维持PRL自身负性短反馈调节机制的完整性，起到治疗高催乳素血症的作用。

4..3.2其它：抗精神病药引起的高催乳素血症是精神科需要解决的棘手问题，治疗一般选用多巴胺激动剂，包括溴隐亭、金刚烷胺、麦角卡林等，溴隐亭5.0mg/d~7.5mg/d通过部分激动多巴胺受体而改善高催乳素血症，虽然有效，但很易导致精神症状的复发或加剧。有资料显示赛庚定能降低由利培酮所致的血清高催乳素但不良反应大，也有研究认为芍药甘草汤能有效降低女性精神分裂症患者的高催乳素血症，但煎药服用不便。同样有资料报道，桂附地黄丸即六味地黄丸加入温阳的附子、肉桂，能降低血清高催乳素水平，18例血清催乳素＞30μg/L的女性不孕患者服用桂附地黄丸2.5g/d~10.0g/d，3个月后血清催乳降低。中医研究显示，桂附地黄丸能温阳补肾，对骨质疏松、闭经、不孕、障碍等高催乳素血症的不良反应都有明确的疗效[9]。

4.3.3对骨质疏松症：可补钙1000mg/d，约为一夸特（等于1.101升）维生素D奶的含钙量。对胃酸过低的病人来说，碳酸钙与饮食同服，能提供足够的酸性，以利钙吸收；对长期住院或虚弱的病人来说，因紫外线照射不足，可引起皮肤合成维生素D不足，可用维生素D400IU/d~800IU/d治疗。降钙素为抗骨吸收药，能增加骨质疏松症病人的脊椎无机物密度达10%~15%，阿仑特罗为抗骨吸收药，降低髋骨骨折率达50%；氯化物明确增加骨无机物密度，但是否能降低骨折发生率尚有疑问。

4.3.4障碍应对策略：⑴剂量调整：逐渐降低剂量可能对一些患者有帮助。⑵换药：用另一种非典型抗精神病药替代典型抗精神病药或一种非典型抗精神病药可能会减轻药物引起的障碍。⑶替代治疗：当病人性激素低下时，可考虑用雌激素或睾酮替代治疗。⑷用解毒剂：目前通常用万艾可、丁螺环酮、盐酸安非酮对功能障碍的患者有效，另外，Ashton等[10]用一种男性壮阳药犀力士（todalafil）使障碍缓解。⑸心理行为治疗。

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