大环内脂类药物临床研究进展

[摘要]对大环内酯类药物的代表药物红霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素及他克莫司等的药学特点、促胃肠动力及对呼吸系统的影响方面的研究进行了总结。

关键词：大环内酯类抗生素；药理作用；临床应用

中图分类号：RR917 文献标识码：A 文章编号：1004-7484（2012）06-0056-03

大环内酯类药物（MA）中的大多数是当今应用最为广泛的口服抗菌药物。近年较多报道其在临床上用于治疗恶性肿瘤、渗出性胸膜炎、类风湿性关节炎、弥漫性泛细支气管炎、支气管扩张、哮喘、胃肠动力障碍等非感染性疾病。有关MA的非抗菌作用已引起医学和药学研究者的关注，这些作用的发现与探索，不仅拓宽了MA的应用范围，还为某些难治性疾病提供了新的契机和研究思路。本文就MA的药学特点、促胃肠动力及对呼吸系统的影响方面进展概述如下。

1 药学特征

MA是作用于细菌核糖体505亚单位，阻断信使核糖核酸（mRNA）位移，从而抑制菌体蛋白合成的一类快速抑菌药。自1952年其代表品种红霉素（EM）问世以来，此类药物品种迅速递增，至今已达100多种，其中进入临床应用的有20-30种。MA按化学结构分为14元环、15 元环和16元环三大类。其中属14元环的有红霉素、克拉霉素（1984）、罗红霉素（1988）、氟红霉素（1989），地红霉素（1990）；15元环的有阿奇霉素（1988）；16元环的有吉他霉素（柱晶白霉素，1953）、交沙霉素（1980）、麦迪霉素（1978）、螺旋霉素（1954）、罗地震亲（1989）和乙酰麦迪霉素（1985）等。按其来源和药动学规律，MA 可分为三代。第一代为天然品种，包括红霉素和16元环的所有药物，具有难溶于水，在胃内溶解慢，对胃酸不稳定，生物利用度低，胃肠道反应多等特点，常制成肠溶剂型使用。为改善红霉素的胃肠动力学特性，临床上常将红霉素制成酯化物应用，如琥乙红霉素、依托红霉素、乳糖酸红霉素等，因有一定肝毒性，国外已渐少用或不用。第二代为半合成品种，通过对红霉素的大环内酯环加以化学改造形成的一系列衍生物，如克拉霉素、罗红霉素、氟红霉素、地红霉素、阿奇霉素等，提高了对酸的稳定性。延长了半衰期（如红霉素半衰期为2小时，克拉霉素为49小时，罗红霉素为15.5小时，地红霉素为 16～54小时，阿奇霉素达70小时），改善了肠道中的吸收和生物利用度（如口服克拉霉素250mg或阿奇霉素 500mg，其生物利用度分别达55%和37%，而红霉素仅为25%，增强了抗菌活性和组织移行性，毒性低，不良反应少。这一代药物细胞内浓度高，作用较红霉素持久。第二代MA的抗菌谱和临床适应证与第一代基本相同，也会诱导耐药性。因此改善耐药性，扩展抗菌谱、增强抗菌活性成为第三代MA的主要开发方向。1994年 Agouridas开发出3位为酮基的新14元大环内酯，成为新一代MA衍生物即酮内酯抗生素，对过去的MA耐药菌有很好的作用，且抗菌谱广，代表药物有泰利毒素（telithromycin）、HMR3004、cethromycin（ABT－773）等，泰利毒素已于2001年10月在德国首次上市。处于积极开发中的尚有酰内酯类、脱水内酯类和氨基甲酸酯类等。

2促胃肠动力

1984年ltoh等首次发现红霉素可使消化间期胃的移行运动复合波（MMC）Ⅲ期收缩提前，此后，临床对MA 的胃肠药理研究不断深化。Shiba等经实验证实，红霉素对胃肠平滑肌在离体、空腹和饱餐三种状态下均具明显的促动力作用，且与剂量呈正相关。红霉素及其衍生物分子糖苷链上的二甲胺基团和14元内酯环中性糖分子电荷分布与胃动素相似，因而具有胃动素受体激动作用。实验表明红霉素对离体胃肠平滑肌的收缩作用不被预先注射的阿托品、六甲胺、河豚毒及5-羟色胺（5－HT3）受体阻滞剂所抑制。这种拟胃动素作用在体内可激活胆碱受体，提高食管下端括约肌张力，影响胃肠电生理活动，促进胃和胆囊排空使胃肠内容物向前推进，并加速结肠运动，用量小于50μg／（kg・h）时无作用，200～400μg／（kg・h）时则引起胃肠强烈收缩。Janssens（1995年）用红霉素200mg餐后静脉滴注或250mg三餐后口服，治疗糖尿病性胃轻瘫，对新生儿胃内食物雍滞症，5- 10mg／（kg・d）的剂量可获得显著疗效。治疗胃大部切除术后的胃排空延迟，三餐前口服小剂量（250mg）可较快缓解症状。Catnach（1997年）对阑尾炎术后患者给予红霉素1mg/（kg・d）匀速静脉滴注，可使肠蠕动功能提前 10～20小时恢复，排气时间提前20小时，肠粘连等并发症大为减少。Weber（1996年）对100例小切口胆囊手术者，术前一日给予口服红霉素250mg，甲氧氯普胺 10mg，甲硝唑200mg共3次。手术当日用红霉素900mg 缓慢静脉滴注，患者进食流质时间可提早到术后6小时。 Fiouncci试用红霉素100mg／h静脉滴注，可使正常人的基础排泌量增加40%，餐后胆汁排泌量增加60%，对8例胆石症伴胆囊排空障碍者，给予500mg/d口服，7例胆囊动力缺陷逆转，胆囊排空恢复。Hasler还发现红霉素对结肠粪块具有推进作用，是老年便秘者有效的促结肠动力剂。Sharma等用红霉素1.0g／d，分4次口服。6- 8日为一疗程，便秘者结肠运转时间由平均86.2小时缩短至44.8小时，大便次数因而转入正常范围。Miller应用红霉素3.5mg／（kg・d）缓慢静脉滴注治疗慢性动力性肠梗阻，可诱发患者的肠动力反应，使部分患者免于手术。对 Ogilvie综合征引起的假性结肠梗阻、直肠扩张，红霉素亦有较好疗效。

3对呼吸系统的影响

早在50年代，Kaplan等已发现MA具有平喘作用。 1984年以来日本广泛应用小剂量红霉素（400～600mg／d）治疗播散性泛细支气管炎。目前认为，14、15元环MA 的多种抗炎机制有利于某些呼吸系统疾病的治疗。 Kamoi给10例支气管哮喘患者口服1／2治疗量的罗红霉素（150mg／d）。结果2个月后多数用药者临床症状改善，3个月后中性粒细胞产生的超氧阴离子（O2）明显减少，支气管高反应性（BHR）下降49%。Konno（1994 年）体外证实，罗红霉素能抑制人外周T细胞受刺激后分泌IL-2、IL-3、IL-4、IL-5并能抑制单核细胞分泌肿瘤坏死因子α。Sugiyam（1998年）认为红霉素能抑制播散性泛细支气管炎患者外用血辅T细胞（TH）活性，使T细胞亚群（CD4+／CD8+恢复正常。红霉素抑制淋巴细胞的母细胞转化作用强度与氢化可的松相当，同时抑制自身抗体的产生，对免疫反应显示双重的抑制作用。对慢性气道感染，可抑制细菌生物被膜主要成分藻酸盐的形成，有利于敏感药物有效地渗入细菌内发挥杀菌作用，因此红霉素在日本常作为播散性泛细支气管炎及支气管扩张的基础治疗药物。药物动力学研究还显示，MA能减少茶碱在体内的分解而使后者血药浓度上升、平喘作用增强。对那些需应用泼尼松等皮质激素治疗的顽固性或重症哮喘患者，MA可减慢前者的排泄，合用时可减少皮质激素药物的用量。KhO给予小剂量罗红霉素（100-150mg／d）长期（12周）口服治疗小儿支气管扩张，有助于降低BHR，治疗6周后痰液性质即见明显改善。Shoji对14例由阿司匹林所致的支气管哮喘成人患者，给予罗红霉素150mg口服，一日 2次，8周后临床症状完全改善，患者血及痰中的嗜酸粒细胞和嗜酸粒细胞阳离子蛋白（ECP）亦显著减少。由于第二代MA半衰期长、用量小、不良反应轻，更适宜于替代红霉素用于上述疾病的治疗。

4其他作用

近年的实验研究表明，酒渣鼻、偏头痛、膜性肾病、肝硬化、胆石症、过敏性紫癜、荨麻疹、2型糖尿病、肝性脑病、婴儿猝死综合征、干燥综合征、儿童生长迟缓、原发性雷诺综合征、特发性血小板减少性紫癜、缺铁性贫血、餐后低血糖反应、儿童胃窦部泌酸细胞功能亢进等疾病的发生或演变与HP感染密切相关。应用克拉霉素、阿奇霉素联合奥美拉唑、阿莫西林等三联抗HP 治疗，常可使HP阳性的病例在抗HP治疗后相应的器质性疾病症状得到同步缓解或消失。阿奇霉素对囊性纤维化、早产儿肺损伤、节段性肠炎及缺血再灌注肺损伤、博来霉素引起的肺损伤、流感病毒性肺损伤等亦有效。克拉霉素对合并肛周病变的节段性肠炎有效。这些疾病机制复杂，病因尚不明确，MA对HP阳性者有效的缓解作用不啻是治疗学和病因学探究的一个新契机。

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