口服降糖药的选择及安全性评价

2型糖尿病是国人糖尿病的主要临床类型，口服降糖药依然是2型糖尿病治疗的主要手段，本文探讨口服降糖药的临床特点、应用原则及新近上市的口服降糖药物相关进展、讨论降糖药物的有效性和安全性，为临床合理选择口服降糖药提供参考。

糖尿病是一种异质性疾病，是由于多种原因所导致的机体胰岛功能减退，体内胰岛素缺乏或者胰岛素在靶细胞不能发挥正常的生理作用，胰高血糖素分泌紊乱而引起的糖、蛋白质、脂肪、水或电解质等一系列代谢紊乱综合征，以高血糖、尿糖为基本病理特征的代谢性疾病。并发症较多，临床表现为多饮、多食、多尿或消瘦乏力，即所谓“三多一少”症状。糖尿病是目前危害人类健康的主要疾病之一，在全球呈爆发性增加，保守的估计我国有近一亿的糖尿病患者和近1.5亿糖尿病前期人群。

生活方式干预，包括糖尿病饮食、合理的运动是糖尿病治疗的基石。除部分2型糖尿病仅仅依靠饮食和运动能做到较为良好的血糖控制之外，大多数糖尿病患者需要借助药物控制血糖。糖尿病的药物治疗目前可分为口服降糖药和胰岛素以及胰岛素类似物等，新近上市的药物包括胰高血糖素样肽-1类似物（GLP-Ⅰ）或受体激动剂、二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂、钠葡萄糖转运酶2（SGLT-2）抑制剂等。目前市面上口服降糖药物种类繁多，常用口服降糖药包括磺脲类及非磺脲类促胰岛素分泌剂，双胍类药物，葡萄糖苷酶抑制剂，胰岛素增效剂，同时也有近期上市的一些药物，分别介绍如下。

促胰岛素分泌剂

促胰岛素分泌剂包括磺脲类药物和非磺脲类药物两种。

磺脲类药物

作用机制：其主要作用机制是刺激胰岛素释放，还有胰腺外降糖作用如强化胰岛素与相应受体结合，该类药应于餐前半小时服用。

适用人群：磺脲类药物对非肥胖的2型糖尿病患者可优先考虑选用，对非肥胖的2型糖尿病患者也可考虑选用。

禁用人群：（1）对磺脲类药物过敏者；（2）肝、肾功能不全者慎用或禁用；（3）1型糖尿病患者；（4）在应激状态下，如外伤、大手术、急性心脑血管疾患、严重感染、酮症酸中毒、高渗综合征者禁用。

严重不良反应：（1）低血糖反应，与剂量过大、饮食配合不当、使用长效制剂或同时应用增强磺脲类降糖作用药物等有关；（2）其他副作用有恶心、呕吐、消化不良，肝功能损害，白细胞减少、再生障碍性贫血，皮肤瘙痒、皮疹等，这些副作用虽少见，一旦出现，应立即停药，并给予相应处理。

非磺脲类药物

目前应用的非磺脲类药物包括那格列奈、瑞格列奈等，其半衰期短，主要用于控制餐后血糖，服用相对方便，提高了患者应用的依从性，对肾功能的要求 相对较低，同时低血糖的发生率相对于磺脲类低，因此也相对安全。

双胍类药物

双胍类药物是目前广泛应用的一类药物，其中的苯乙双胍在部分国家因其易引起乳酸性酸中毒而被禁用，在国内部分地区目前仍应用于临床，但使用中应严格掌握其适应证与禁忌证，二甲双胍被很多糖尿病专业学会指南推荐为2型糖尿病治疗的一线的口服降糖药，其乳酸性酸中毒的发生率相对较低，相对安全。

作用机制：双胍类药物主要作用机制是增加外周组织葡萄糖摄取，减少肝糖原输出及肠道葡萄糖的吸收，同时可提高胰岛素敏感性。单药应用一般不出现低血糖。

适用人群：超重或肥胖的2型糖尿病患者或与其他口服降糖药联合应用，此外应用胰岛素治疗的糖尿病患者加用双胍类药物也有助于维持血糖稳定，减少胰岛素用量。

禁用人群：（1）慢性缺氧性疾病者；（2）肝、肾功能不全者；（3）患有消化道疾病、慢性贫血、消瘦的老年患者；（4）应用造影剂检查的患者，当天应停用双胍类；（5）既往有乳酸酸中毒病史者、酗酒者、有血液系统疾患者禁用。

不良反应：个别长期应用的患者中曾有导致贫血的报道。

注意事项：应用双胍类的患者应定期检查肝肾功能、血乳酸、血象等。

α-葡萄糖苷酶抑制剂

该药服用时需要同第一口主食一起咀嚼服用，并注意适量碳水化合物的摄入来限制葡萄糖和蔗糖，具有碳水化合物依赖性，而且其降糖作用与剂量相关，在一定范围内呈剂量依赖，但阿卡波糖一般全天用量不宜超过300 mg，伏格列波糖全天用量不超过0.6mg。

作用机制：通过可逆竞争性抑制小肠绒毛刷状缘的α-葡萄糖苷酶，减慢碳水化合物在肠道内的降解，延缓其吸收从而降低餐后血糖峰值。

适用人群：（1）2型糖尿病患者；（2）通过饮食和运动治疗控制不佳、单用二甲双胍或磺脲类药物控制不佳、单用胰岛素控制不佳的2型糖尿病患者。（3）1型糖尿病患者，可配合胰岛素治疗，能减少胰岛素用量，并可稳定血糖。

禁忌人群：（1）有慢性或急性肠胀气者；（2）有明显消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者；（3）腹部手术后患者，有疝气、腹部切口疝等患者；（4）酮症酸中毒的患者；（5）严重感染、严重创伤及其他应激状态的患者；（6）严重肝、肾功能损害者；（7）恶性肿瘤及酗酒者；（8）正在应用泻药或止泻药者，或服用助消化的酶制剂（如淀粉酶、胰酶）者。

注意事项：该类制剂的特点是可起到药物分餐的作用，与胰岛素合用可减少胰岛素用量及血糖波动，单独应用低血糖的发生率低，与其他药物合用应注意低血糖的发生。

胰岛素增敏剂

作用机制：胰岛素增敏剂主要作用机制为增加胰岛素在外周组织的敏感性，减轻胰岛素抵抗，加强胰岛素的作用而降低血糖，新近研究尚有降糖以外的作用，如改善血脂、降低血压及抗动脉硬化等作用。

争议：但本类药物可以引起水肿，诱发或加重心力衰竭。第69届美国糖尿病学会（ADA）年会上，大规模临床试验“评估罗格列酮对糖尿病患者心脏终点和血糖控制影响（RECORD）”公布结果显示，罗格列酮组充血性心力衰竭发生率显著高于对照组；此外也有文献报告，通过对10项共1.4万例患者随机试验 的荟萃分析后显示，罗格列酮和吡格列酮可使女性骨折危险明显升高（HR=2.23，P＜0.001）；澳大利亚医疗产品局（TGA）在《澳大利亚不良反应公告》中罗格列酮可能导致药源性黄斑水肿的警示信息。因此，目前欧洲及美国已暂停罗格列酮及其复方制剂的上市许可，我国国家食品药品监督管理局（SFDA）也声明，要求相关部门立即对罗格列酮及其复方制剂的安全性问题做出综合性评估，以采取相应监管措施。

注意事项：鉴于格列酮类药物的安全性尚有待于进步评估，临床选用本类药物治疗2型糖尿病时，应详细询问患者病史。对于有心力衰竭、缺血性心血管疾病、肝病、眼底或视网膜疾病史患者，及女性骨折高危人群、高龄老年人等，尽可能避免使用本类药物，并应常规做眼科检查，一旦出现异常立即停药。

DPP-Ⅳ抑制剂

作用机制：可通过抑制DPP-Ⅳ的酶活性，阻止胰升糖素样肽1（GLP-1）裂解失活，提高活性GLP-1的血浆水平，葡萄糖依赖性地促进β细胞胰岛素分泌，抑制α细胞不适当的胰升糖素分泌，有效降低2型糖尿病患者的HbA1c、空腹血糖和餐后血糖水平，改善胰岛β细胞和α细胞功能，尤其是对于新诊断的2型糖尿病效果更显著。

用法、注意事项：可单药应用或与二甲双胍或胰岛素增敏剂联用。可用于合并中至重度肾病者，但需要减少剂量。该药本身并不引起低血糖，对肾功能要求较低，相对安全。老年人应用要谨慎选择剂量，使用前要评估肾功能并定期复查。

钠葡萄糖转运酶2（SGLT-2）抑制剂

作用机制：通过抑制SGLT-2来阻滞滤过葡萄糖在肾小管的重吸收，增加尿中葡萄糖排泄，从而降低血浆葡萄糖水平。国外相关研究表明，该类药物可以显著降低空腹及餐后血糖水平，加强血糖控制，在体重降低的同时可避免低血糖的发生。

争议：但是该类药物在尿路生殖系统感染以及心血管安全性方面的长期影响还有待于长期观察。目前，全球许多医药公司和研发机构正在不断加大投入，积极开发SGLT-2抑制剂作为治疗2型糖尿病的新药物，但第一个钠葡萄糖转运酶2（SGLT-2）抑制剂Dapagliflozin近期并没有被美国FDA所批准上市。

肠促胰岛素激动剂

作用机制：可与GLP-1受体结合,作用与肠促胰岛素GLP-1相似。

适用人群：适用于2型糖尿病的联合治疗,应用于二甲双胍、磺脲类药物和（或）噻唑烷二酮类化合物（TZDs）不能满意控制血糖者。目前尚未批准与胰岛素联用。推荐用于已给予最大口服降糖药治疗剂量，血糖仍未达标但血糖控制接近目标值者。皮下注射该药可出现中等程度的体重减轻。

不良反应：（1）恶心；（2）低血糖；（与磺脲类药物合用可能出现轻到中等程度的低血糖）。

禁用人群：糖尿病性胃轻瘫及胃旁路手术史者禁用。

用药总结

临床中应针对病情个体化选择口服降糖药。应督促患者进行相对严格的生活方式干预。

1 对于非肥胖的2型糖尿病患者可选用促胰岛素分泌剂。

2 肥胖者往往胰岛素抵抗明显，可选用二甲双胍、胰岛素增敏剂、α-糖苷酶抑制剂。效果不佳者，可联用磺脲类或改用胰岛素。

3 如空腹血糖达标而餐后血糖不达标，可选用α-糖苷酶抑制剂、 短效磺脲类药物、非磺脲类促胰岛素分泌剂，必要时可以应用速效胰岛素类似物。

4 对于一些特殊人群，如儿童2型糖尿病患者，目前口服降糖药一般首选二甲双胍。

5 老年糖尿病患者由于肾功能下降以及对低血糖反应不明显,因而一般不宜选用强效、长半衰期的磺酰脲类药物，肝功能异常者慎用双胍类和胰岛素增敏剂。同时应注意老年患者有可能合并使用多种药物,很多药物可影响胰岛素的分泌或胰岛素的作用,应用或停用此类药物可导致血糖有较大的波动,应予注意。增强胰岛素作用的药物主要包括：口服抗凝血药、水杨酸盐、磺胺类、甲氨蝶呤以及口服降血糖药、蛋白同化激素、氯霉素等。拮抗胰岛素作用的药物包括：肾上腺皮质激素、甲状腺素、生长激素、噻嗪类利尿剂、口服避孕药、烟酸衍生物、β受体阻滞剂等。

口服降糖药物治疗是2型糖尿病治疗的重要组成部分，根据患者的具体情况结合药物作用特性个性化地合理选择降糖药物，治疗的同时要注意关注生活方式干预的效果，注意多种代谢异常的联合控制，及时调整治疗方案，必要时联合胰岛素治疗或胰岛素强化治疗，同时，要关注药物的安全性、有效性，注意提高治疗的依从性，切实提高患者的预期寿命和生命质量。

（由于版面限制，参考文献已略，如有需求请与本刊编辑部联系）（编辑：徐艳玲）