抗血小板凝集机理研究进展

【中图分类号】R749【文献标识码】B 【文章编号】1672-3783(2010)07-0024-02

病理情况下的血小板过度凝集是导致血凝、血栓形成的主要因素,它与动脉硬化、动脉及微血管血栓形成及各种心脑血管疾病的发病过程密切相关,在肿瘤的发展和转移过程中的作用也受到研究人员的重视。本文对抗血小板凝集机理进行综述如下。

1 血小板凝集调节因素

血小板内散在多种颗粒,如纤维蛋白原、血小板第4因子、组织蛋白酶、酸性水解酶、二磷酸腺苷(ADP)等,作为调节因素,在血小板凝集过程中起着一定作用。血小板膜中多种糖蛋白(GPIb、GPIIb/IIIa、GPV)也与聚集作用有关。

二磷酸腺苷ADP:

血小板释放的二磷酸腺苷ADP与膜上的ADP受体(主要含P2Y1和P2Y12两种类型)结合后,通过钙离子释放、激活其他酶的活性等途径,能够进一步影响并促进血小板聚集。

血小板活化因子PAF:

血小板活化因子 (Platelet activating factor,PAF) 具有广泛生物活性,是目前报道中作用最强的低分子量血小板活化剂之一。生理状态下,PAF参与细胞内信息传递和调节,而病理情况下,它促使血小板活化、聚集,增加血管通透性、血管收缩,促进血栓形成,同时导致微循环障碍及炎性反应。

凝血因子:

凝血过程涉及凝血因子(12个)与许多血浆蛋白的相互作用,它们按不同反应和先后顺序相互作用,最后产生纤维蛋白。

血小板糖蛋白复合物GPIIb/IIIa:

血小板糖蛋白复合物GPIIb/IIIa是一种特异性整合素,经信号激活后,它与纤维蛋白原的亲和力显著增加,在纤维蛋白原与活化的血小板之间形成“桥梁”,最终导致血小板聚集。

血栓素(TxA2):

当血小板激活时,胞质内Ca2+浓度升高,激活磷脂酶PLA2和PLC,在二者的作用下,血小板细胞膜磷脂中的花生四烯酸(arachidnoic acid, AA)游离出来,在环氧酶(COX)作用下,转变为前列腺素环内过氧化物(PGG2, PGH2)并继续在血栓素合成酶作用下生成血栓素A2(TxA2)。血栓素A2只能短期存在(半衰期约为30秒钟),但它具有很强的血管收缩和促进血小板聚集的作用。

凝血酶Thrombin:

当血小板形成一个促凝血的表面时,就会产生高浓度的凝血酶。它是强有效的血小板诱导剂,能够导致GPIIb/IIIa的激活,形成TxA2和引起血小板活化颗粒的分泌,它同样也促使纤维蛋白原转变为纤维蛋白,包裹在血小板聚合物表面形成坚固的止血块或血栓。

2 抗血小板凝集机理及抗凝药物

近年来,抗血小板凝集药物的研究已成为预防及治疗心脑血管疾病的重点之一。针对抗血小板凝集机理,抗凝药物主要分为如下几类:1) 抑制血小板花生四烯酸代谢的药物;2) 作用于血小板膜受体和膜特异激动剂的药物;3) 影响血小板内cAMP代谢并增加其含量的药物。

2.1 抑制血小板花生四烯酸代谢药

抑制血小板内花生四烯酸代谢产物――血栓素TxA2的生成,是抗血小板活化的主要耙点之一。阿司匹林是是抗凝药物的重要组成部分,其对花生四烯酸代谢的抑制机理是:体内水解后产生水杨酸,通过与血小板内环氧化酶COX-1活性位点丝氨酸产生共价键性乙酰化,而不可逆地使COX-1受到抑制,从而阻断花生四烯酸的环氧化酶途径,减少TxA2的形成,达到抗血小板聚集及抗血栓作用。

在临床应用方面,阿司匹林已成为抗血小板治疗的基石,并被确立为治疗急性心肌梗死,不稳定心绞痛及心肌梗死二期预防的经典用药,在心脑血管疾病预防中的作用已经在一系列大型临床研究中得到证实[1]。

2.2 作用于血小板膜受体和膜特异激动剂的药物

血小板激动剂如二磷酸腺苷(ADP)、胶原(Collagen)、Von Willebrand因子(vWF)、凝血酶(Thrombin)、血栓素(TxA2)、血小板活化因子(PAF)等,能够通过与血小板膜的多种特异性受体相互作用而使血小板凝集[2]。

ADP受体拮抗剂:

二磷酸腺苷ADP受体拮抗剂主要通过其活性代谢产物选择性地、不可逆地与血小板膜表面的P2Y受体结合,阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用,同时抑制由ADP介导的GPIIb-IIIa受体活化,进而抑制血小板聚集。

这类抗血小板药物主要是一类噻吩并吡啶衍生物,包括氯吡格雷(Clopidogrel)与噻氯吡啶(Ticlopidine)等。噻氯吡啶能抑制多种实验性血栓形成,缺点是会导致中性粒细胞减少;氯吡格雷活性更强,临床主要用于治疗缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病。此外,新型P2Y12受体拮抗剂类药物普拉格雷(Prasugrel),能够通过阻碍P2Y12受体而抑制血小板活化及聚集。

胶原受体拮抗剂:

血小板与胶原之间的相互作用是血小板黏附、聚集和活化的始动因素,其结合受体至少有3类:GPIb/IX/V(通过vWF间接作用)、GPIa-IIa (血小板黏附的主要受体)、GPVI(介导血小板活化)。研究显示,单克隆抗体6B4-Fab能够识别GPIbα链(201-268aa)单抗,具有很好地抑制血小板聚集的作用。单克隆抗体JAQ1拮抗GPVI受体,具有很强的抗血栓作用,但有轻微的出血时间延长。

糖蛋白复合物GPIIb/IIIa受体拮抗剂?:

糖蛋白复合物GPIIb/IIIa受体广泛分布于血小板表面。GPIIb/IIIa与其受体结合,是各种血小板激活剂所产生的激活信号的最后传导通路。利用GPIIb/IIIa受体拮抗剂,可以有效地阻断与纤维蛋白原配体的结合,抑制血小板聚集,预防血小板介导的血栓形成。

寻找选择性的GPIIb/IIIa受体拮抗剂是当前研究的热点之一。目前它主要包括:阿昔单抗(Abciximab)、埃替非巴肽(Eptifibatide)和替罗非班(Tirofiban)等。

凝血酶和凝血因子FXa抑制剂:

凝血酶和凝血因子都是影响血液凝固的重要因子,其抑制剂主要包括水蛭素及其类似物,和香豆素类药物,如华法林、肝素。其中,水蛭素是特异性凝血酶抑制剂,能与凝血酶1:1结合形成复合物,使凝血酶失活;肝素具有改变抑制凝血酶的生成和活性,并抑制凝血因子FXa的作用。

合成的凝血酶抑制剂包括阿加曲斑(Argatrobam)、方达帕鲁(Fondaparinux)等,该类药分子结构中大多含有甘氨酸、精氨酸的结构片断和磺酰基。

PAF受体拮抗剂:

目前已经研究开发出的血小板活化因子PAF受体拮抗剂可

分为三大类:(1)PAF结构类似物,如CV3988,它能够很好地(上接第页)

抑制PAF对血小板的凝聚作用,但由于口服活性很低,其临床应用受到限制;(2)天然化合物,如银杏中分离出的萜烯类化合物,银杏内脂B(BN52021),从海风藤中提取的海风藤酮,从川芎中提取的川芎嗪等;(3)人工合成化合物,主要是天然化合物的衍生物、含有季铵盐的PAF结构类似物和含氮杂环化合物。

5-羟色胺(5-HT)受体拮抗剂:

血小板的5-羟色胺受体有5-HT1受体和5-HT2受体两种,分别与5-HT的转运及血小板聚集有关。此类药物包括依酮舍林(Ritanserin)、沙格雷酯(Sarpogrelate)等。前者为非竞争性受体拮抗剂,能抑制5-HT2与其它诱导剂引起的血小板活化作用,后者是专一性5-HT2受体拮抗剂,用于治疗慢性动脉梗塞症、血栓闭塞性脉管炎。

2.3 调节血小板内cAMP代谢并增中其含量的药物

血小板内ATP在腺苷酸环化酶(AC)的催化下生成cAMP,cAMP通过其依赖的蛋白激酶调节血小板功能,能在磷酸二酯酶(PDE)作用下代谢成5′-AMP。当cAMP含量增加,可以激活蛋白激酶,使蛋白磷酸化;可以兴奋钙泵并抑制Ca2+从储库中释放,从而抑制血小板的聚集;同时胞浆Ca2+浓度的降低,可以减少磷脂酶的激活,从而抑制磷脂水解及花生四烯酸的释放。

腺苷酸环化酶激活剂和选择性磷酸二酯酶抑制剂均可增加血小板内cAMP含量,抑制血小板聚集。前者代表药物主要包括前列环素(PGI2)、前列腺素E(PGE)类似物,但是化学稳定性差,半衰期短,易引起低血压副作用。后者包括常用的双嘧达莫(Dipyridamole,又名“潘生丁”)等。

抗血小板凝集研究对心脑血管性疾病及其他血栓性疾病的防治均有重要意义。手术过程中需要抗凝,在一些病理初期也需要抗凝。相信随着对血小板研究的深入,应该能够找到具有更好协同效应,及更优的疗效/危险比的抗凝治疗方案,减少抗凝治疗的风险。

参考文献

[1] US Preventive Services Task Force. Aspirin for the prevention of cardiovascular disease: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med, 2009, 150(6): 396-404.

[2] Rivera J, Lozano ML, Navarro-Nú?ez L, et al. Platelet receptors and signaling in the dynamics of thrombus formation. Haematologica, 2009, 94(5): 700-711.

[3] Fontayne A, Meiring M, Lamprecht S, et al. The humanized anti-glycoprotein Ib monoclonal antibody h6B4-Fab is a potent and safe antithrombotic in a high shear arterial thrombosis model in baboons. Thromb Haemost, 2008,100(4):670-677.

作者单位:512000武警广东省总队韶关市支队卫生队