红景天苷干预心血管系统药理研究进展

摘要：红景天苷是中药红景天的主要有效成分。近年研究表明，t景天苷通过抑制心肌细胞死亡、促进血管再生、改善心功能、抑制血小板聚集、促进体脂动员和胆固醇代谢等药理作用，发挥心血管系统的保护作用。本文综述了近年来红景天苷干预心血管系统药理作用的研究进展，为进一步研究与应用提供参考。

关键词：红景天苷；心血管系统；药理作用；综述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.03.032

中图分类号：R285.5；R259.4 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2017）03-0130-04

Research Progress in Pharmacological Effects of Salidroside on Cardiovascular System YUE Xing-xing， XIE Chun-yi， TAO Xiao-yu （Shanghai TCM-Integrated Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200082， China）

Abstract： Salidroside is the most important bioactive component of Rhodiolae Crenulatae Radix et Rhizoma. Many recent studies have shown that salidroside plays an protective role in cardiovascular system by inhibiting myocardial cell death， promoting angiogenesis， improving heart function， inhibiting platelet aggregation， promoting body fat mobilization and cholesterol metabolism and other pharmacological effects. This article reviewed recent studies on pharmacological effects of salidroside on the cardiovascular system， providing references for the research and application of salidroside.

Key words： salidroside； cardiovascular system； pharmacological effects； review

红景天苷是中药红景天中提取的一种苯乙醇类化合物，为红景天主要有效成分[1]。红景天在遗传上已经适应了严重缺氧、低温干燥、气候骤变的恶劣环境，具有活血止血、清肺止咳、通脉止痛、扶正固本的作用。现代药理学研究表明，红景天苷具有耐缺氧、抗衰老、抗氧化、抗疲劳、抗辐射、抗肿瘤、免疫调节、清除自由基等多方面作用，对心血管系统、肝、肾、神经细胞均具有保护作用，且不良反应较小[2-3]，具有良好的开发前景。现就近年来红景天苷在心血管系统药理作用的研究进展综述如下，为临床广泛应用提供依据。

1 保护心肌细胞

心肌细胞损伤包括可逆性损伤和不可逆性损伤，其中心肌细胞凋亡和坏死是心肌损伤的主要方式，自我吞噬和细胞老化等其他细胞死亡方式也参与心肌损伤的过程。心肌细胞死亡的主要机制包括氧化应激损伤、细胞内钙超载、线粒体损伤、相关转化因子

基金项目：上海市虹口区卫生和计划生育委员会重大医学科研课题（虹卫1501-01）

通讯作者：谢春毅，E-mail：

的活化、细胞凋亡通路紊乱、DNA损伤等[4]，红景天苷主要通过干预上述过程发挥心肌细胞保护作用。

1.1 抑制心肌细胞氧化应激损伤

氧化应激损伤指机体在遭受有害刺激时，体内活性氧（ROS）产生和清除的动态平衡遭到破坏，ROS过量蓄积，通过氧化应激反应致细胞溶酶体、线粒体损伤[5]。具体表现为，ROS可直接引起细胞膜脂质过氧化、细胞内蛋白质和酶类变性、DNA损伤等，并最终导致细胞死亡；另外，ROS以细胞内信使身份，干预钙离子信号传递、蛋白质磷酸化过程及转录因子等，通过活化许多信号传导通路，间接导致细胞损伤。研究表明，在氧化应激状态下，心肌细胞损伤主要表现为细胞膜、线粒体及溶酶体损伤，这3方面紧密联系，相互影响[6]。心肌细胞缺血缺氧时，组织中自由基生成增多而超氧化物歧化酶（SOD）活性降低，导致膜脂质过氧化，损伤心肌细胞膜，进而引起广泛的心肌细胞损伤。红景天苷具有显著的抗氧化、清除氧自由基作用，通过抑制氧化应激反应明显减轻氧自由基蓄积造成的心肌损害[7-8]。

肖露等[9]以体外培养H9c2细胞为基础，以H2O2造成氧化应激损伤模型，通过检测细胞活力、培养液中肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）、SOD活性和丙二醛（MDA）含量的变化来探讨不同剂量红景天苷对氧化应激损伤H9c2心肌细胞的保护作用及其相关机制。结果显示，红景天苷能明显降低细胞LDH、CK及MDA释放量，升高抗氧化物酶SOD活性。表明红景天苷具有抗H9c2心肌细胞氧化应激损伤的能力。Zhu Y等[10]用红景天苷处理H2O2氧化应激诱导条件下的H9c2大鼠心肌细胞，发现红景天苷能有效抑制细胞内MDA的产生，保护心肌细胞免受氧化损伤，具体机制可能与激活内源性磷脂酰肌醇3-激酶-丝氨酸/苏氨酸激酶（PI3K-Akt）途径和抗氧化酶，提高PI3K的表达和活性有关。

1.2 拮抗心肌细胞钙超载

钙超载指机体在一些有害因素的刺激下，钙平衡系统功能失调，导致钙分布紊乱，而引起细胞内钙浓度异常性升高。心肌细胞缺血缺氧时，细胞内钙稳态遭到破坏，引发钙超载，后者进一步导致线粒体氧化磷酸化障碍、线粒体膜电位下降、三磷酸腺苷（ATP）代谢水平降低、细胞质磷脂酶和蛋白酶激活，最终对心肌细胞造成不可逆损害[11]，此外，细胞内钙超载还可激活多种酶类并诱导细胞内抑癌基因p53、B淋巴细胞瘤（Bcl）-2基因家族成员，即刻早期基因（IEGs）家族成员c-fos等的表达，促进热休克蛋白及脂肪酸合成酶表达，引发DNA断裂，促进细胞凋亡[12-13]。

红景天苷具有拮抗细胞内钙超载的作用，从而保护心肌细胞。张博[14]在原代培养SD大鼠乳鼠心肌细胞上建立H2O2损伤模型，观察不同剂量红景天苷对心肌细胞凋亡率、MDA含量、SOD活性、LDH活性、细胞内钙离子浓度的影响。结果表明，红景天苷对心肌细胞凋亡有抑制作用，其作用机制可能与其抗脂质过氧化、抑制细胞内钙超载有关。朱宁等[15]采用体外培养乳鼠心肌细胞，以N2饱和缺氧培养基制备心肌细胞缺氧损伤模型，分别给予不同浓度的红景天苷处理，观察其对心肌细胞的保护作用。结果显示红景天苷能够降低培养液中MDA水平，提高SOD活性，增强肌浆网钙泵（SERCA）活性，使细胞内钙离子浓度降低，且这种作用呈一定剂量依赖趋势。表明红景天苷对缺氧诱导培养的乳鼠心肌细胞损伤具有保护作用，具体作用机制可能与其减轻氧自由基损伤及提高SERCA活性拮抗钙超载有关。

1.3 抑制心肌细胞线粒体功能损伤

线粒体是细胞内物质氧化还原的重要场所，为细胞内生物化学活动提供能量，当心肌细胞线粒体功能受到损害，易引起细胞能量代谢障碍，导致心肌损伤。线粒体膜通透性转换孔（mPTP）是位于线粒体内外膜之间连接处的一组蛋白复合体，是一种非特异性通道，它参与基质的离子平衡和线粒体体积的调节，在细胞的生存、凋亡中扮演着重要角色。当心肌细胞mPTP开放水平增高时，易引发线粒体肿胀及膜系完整性的破坏，损害线粒体功能[16]，进一步导致线粒体内细胞色素C（Cyto.C）等物质释放到胞浆内，并最终引起心肌细胞损伤。红景天苷通过抑制心肌细胞线粒体功能损伤，发挥心肌细胞保护作用。

尹敬等[17]利用H9c2细胞建立H2O2损伤模型，分别给予不同浓度的红景天苷处理，观察其对心肌细胞氧化应激损伤的线粒体保护作用和具体的信号转导机制。结果表明红景天苷能够通过线粒体保护途径对抗H2O2诱导的H9c2细胞氧化应激损伤，且这种保护作用可能是通过PI3K/Akt通路促进其下游因子糖原合成酶激酶-3β的磷酸化，从而抑制mPTP的开放实现的。李婷等[18]研究发现，低氧诱导的心肌细胞模型在红景天苷干预后，细胞内Bcl-2蛋白的表达显著升高，Cyto.C的表达有所下降，而线粒体内Cyto.C的表达有所升高。表明红景天苷可通过抑制心肌细胞mPTP的开放在低氧细胞模型中发挥抗凋亡作用。

1.4 调控缺氧诱导因子-1α表达

缺氧诱导因子-1（HIF-1）是由氧依赖性α亚基和结构稳定性β亚基组成的转录调节因子，在低氧条件下可被诱导产生，通过一定的信号转导机制发挥防止组织损伤、抑制细胞凋亡和维持机体氧稳态的重要作用[19-20]。红景天苷通过上调HIF-1α蛋白的表达，显著发挥对抗缺氧引起的心肌损伤的保护作用。

龙怡等[21]通过建立体外缺氧缺糖心肌细胞损伤模型，分别测定心肌细胞活力、LDH和MDA含量的变化，结果表明，与缺氧对照组相比较，红景天苷具有提高心肌细胞活力、降低损伤心肌细胞LDH和MDA的含量、减轻心肌细胞损伤程度、有效保护心肌细胞的作用，红景天单体成分红景天苷、酪醇能明显上调HIF-1α mRNA表达。Zhang J等[22]研究发现，红景天苷可增加HIF-1α及血管内皮生长因子（VEGF）表达，从而改善心肌细胞因缺氧所致生存能力丧失的情况，减少细胞凋亡，且这种效应存在剂量依赖性。

1.5 调控重要凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax等表达

抗凋亡蛋白（Bcl-2、Bcl-XL）、促凋亡蛋白（Bax）等均属于Bcl-2家族成员，是参与细胞凋亡途径的重要蛋白，Bcl-2家族蛋白的“阴阳平衡”影响mPTP的膜电位，决定Cyto.C的释放与否，从而影响细胞生存。红景天苷通过干预心肌细胞重要凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax表达，发挥心肌保护作用。

贺振燕等[23]用不同剂量的红景天苷干预慢性心力衰竭模型大鼠，观察心肌细胞凋亡指数，检测心肌细胞Bcl-2、Bax蛋白表达变化。结果表明，红景天苷通过抑制凋亡蛋白Bcl-2、促进凋亡蛋白Bax的表达，干预心力衰竭进程，且随剂量增加，其抑制凋亡蛋白Bcl-2表达的能力逐渐升高，而促进凋亡蛋白Bax表达的能力逐渐下降。红景天苷剂量为20 mg/kg时差异最显著，其作用效果与卡托普利相当。Tan C B等[24]研究结果表明，红景天苷可以通过调节Bcl-2家族的表达来减少ROS的产生，从而抑制细胞凋亡重要相关蛋白caspase-3的活性，保护内皮细胞免受氯化钴诱导的细胞凋亡。

2 促进血管新生

VEGF、成纤维细胞生长因子（FGF）、肾上腺髓质素（AM）、内皮素等促血管新生因子⒂氲骺靥迥谘管新生过程，血管新生可有效缓解心肌缺血，保护心血管系统。红景天苷通过影响VEGF、FGF、AM及其受体的表达干预血管新生进程，进而发挥心血管系统保护作用，但其调控各因子促血管新生的上下游作用靶点仍有待进一步探讨。

姜晓斐等[25]观察红景天对心肌梗死大鼠心肌组织AM及其受体降钙素受体样受体（CRLR）表达的影响。结果表明，红景天苷具有上调AM、CRLR表达从而促进急性心肌梗死大鼠缺血心肌血管新生的作用，但其对AM的作用是否具有集中于缺血心肌本身靶向性，仍有待于进一步的研究证实。杨雷等[26]通过不同剂量的红景天苷作用于大鼠心肌梗死模型，观察VEGF mRNA及左心室心肌组织VEGF蛋白的表达，结果显示，和模型组比较，红景天苷各剂量组VEGF mRNA和心肌组织胞浆中VEGF蛋白的表达明显升高（P

3 ρ液流变学的影响

血液流变学异常表现为全血黏度的升高，血液在微循环中的流动性减慢，参与冠心病等心血管系统疾病的形成过程。近年来研究发现，红景天苷具有抗血小板聚集、降低全血黏度、调节血脂等作用，通过影响血液流变学指标发挥心血管系统保护作用。阙肖冬等[27]通过观察血瘀大鼠血液流变学指标，发现红景天苷可以明显降低红细胞比容、血液黏度、血小板聚集率，延长凝血时间。但红景天苷改善血液流变学指标具体作用机制尚不明确，有待于进一步探讨。

4 改善心功能

心肺复苏后心功能的改变与多种机制有关，涉及缺血-再灌注损伤、缺氧/复氧、应激等方面病理生理，其综合作用结果会降低心功能，影响总体预后。采用亚低温、改善心脏微循环等治疗方法对改善心功能有一定的积极意义[28-29]，经研究发现，红景天苷通过多途径、多靶点的复杂作用机制，不仅可以改善慢性心衰模型大鼠心功能，保护缺血-再灌注心肌，还在应激保护、抗疲劳等方面取得较好的疗效[30]。

邓节喜等[31]建立大鼠心肺复苏模型，超声检查不同时间点给予红景天苷注射液自主循环恢复维持2 h后大鼠左心室功能，离体培养心肌细胞以检测红景天苷干预后钙调神经磷酸-Aβ（CaN-Aβ）、SERCA2α的表达，研究结果表明，红景天苷可同时下调CaN-Aβ、上调SERCA2α的表达，改善大鼠心脏功能，具体作用的信号通路尚待探讨。该课题组进一步建立兔失血性休克并复苏成功模型，并于复苏后2周内在不同时间点采用体表超声动态观察兔心功能变化及ELISA检测血清肌钙蛋白水平，结果表明，红景天苷可减轻失血性休克兔的心肌损伤程度，改善其心功能，并缩短心功能恢复时间，且这种积极作用具有持续性[32]。

5 小结

心血管系统疾病严重危害人类健康，影响人类的生活质量。红景天苷具有多种药理作用，可以通过多途径、多靶点的作用机制干预心血管系统，对心血管系统疾病的防治具有重要作用。其保护作用主要表现在抑制心肌细胞坏死和凋亡、改善血液流变学指标、促进血管新生、改善心功能等方面。此外，在抗炎、稳定斑块、松弛血管平滑肌、抑制心肌纤维化等方面，红景天苷也发挥着重要作用，具有明显的抗动脉粥样硬化和降血压等功效[33]。目前，红景天苷心血管系统保护作用的多数相关研究仍停留于小样本的基础研究阶段，缺乏标志性的临床试验，且多数为药效学研究，具体表达调控机制的系统研究尚不足。因此，后续研究重点在于深入探讨红景天苷心血管系统保护作用的重要调控机制以及各调控机制的交互作用，探索关键作用靶点。同时，应开展转化医学研究，运用循证医学理念探讨红景天苷心血管系统保护作用的疗效，从而为其广泛应用提供依据。

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（收稿日期：2016-04-22）

（修回日期：2016-05-05；编辑：向宇雁）