经皮给药制剂的应用研究及质量控制

[摘要[本文对经皮给药制剂的应用研究及质量控制进行了总结分析，随着新方法、新技术及新辅料的不断涌现，经皮给药制剂将会呈现更加广阔的运用前景。

[关键词]药用辅料；经皮给药制剂；质量控制

[中图分类号]R969　[文献标识码]B　[文章编号]1673－7210(2009)02(c)－127－02

经皮给药制剂又称经皮给药系统(transdermal druz de－livery system，TDDS)，是指药物经由皮肤给药途径转运至局部组织或全身血液循环而发生局部或全身作用的制剂。经皮给药与其他给药方式相比有其独特优点：经皮给药可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，药物的吸收不受胃肠道因素影响，减少用药的个体差异；一次给药可以长时间使药物以恒定速率进入体内，减少给药次数，延长给药间隔：可按需要的速率将药物输入体内，维持恒定的有效血药浓度，避免了口服给药等引起的血药浓度峰谷现象，降低了毒副反应；使用方便，可随时中断给药，减少耐药性。这些优点使经皮给药制剂成为临床上一些疾病治疗的首选，随着新方法、新技术的涌现会为经皮给药制剂的研究带来发展。而经皮给药制剂也必将以其独特的优势具有更广阔的研究和应用前景。

1　经皮给药制剂的剂型

1.1传统剂型

1.1.1膏剂将药物粉末或浸膏，加入适量基质调匀后制成一种半固体制剂，可以避免药末易散落的缺点，提高药物经皮吸收的效果。应用麝香、白芥子、细辛等经醇提和蒸馏法提取挥发油后，制成水包油型乳剂基质软膏，穴位敷贴治疗支气管哮喘。水包油型乳剂基质，可容纳中药提取的挥发油及水、醇浸提物，经皮扩散速度快，但是该剂型有稳定性差、敷贴固定不够方便等缺陷。

1.1.2涂剂将活性成分溶解在易挥发溶酶中，如溶酶为水的结晶紫涂剂。

1.2现代剂型应用

1.2.1涂膜剂以高分子聚合物为成膜材料，制得氨茶碱涂膜剂，为一种新颖的骨架型经皮给药，涂于皮肤特定穴位上，有显著平喘作用，其作用优于氨茶碱溶液剂。该剂型制成液体涂剂，用时溶剂挥发形成薄膜，其制备、应用方便，无需裱背材料。但载药量小。

1.2.2中药巴布剂是目前中药给药系统研究的热点。这种剂型是将药材提取物、药材与适宜的亲水性基质混匀后，涂于背衬材料而制成的外用制剂。这是使用高分子材料较为广泛的一种中药经皮给药剂型。目前的巴布剂存在一定问题，如黏弹性差，受皮肤汗液的影响易从皮肤滑落，有的经较长时间放置后膏体发生硬化等。这些都与基质配方和制备工艺有着密切的关系。合理利用各种高分子材料结合新技术是解决这些问题的关键。

巴布剂的基质材料包括黏着剂、填充剂、保湿剂和经皮吸收促进剂等。其中，填充剂多为无机物，如高岭土、微粉硅胶等；保湿剂一般为甘油、聚乙二醇、山梨醇等多价醇。高分子材料主要用作黏着剂，有的兼有保湿作用，是巴布剂膏体产生黏性的主要物质。其按来源又可分为天然、半合成及合成三大类，以合成类高分子材料应用最多，聚丙烯酸钠、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、西黄蓍胶、海藻酸钠和甲基纤维素等都是常用的巴布剂黏着剂。

1.2.3膜控型贴片包含扩散层、活性物质胶体、控制释放的微孔膜和含药黏附层等4层结构，其中药物将被包裹在无孔或微孔的聚合物膜内，较好地结合了现代研究成果。

1.2.4气雾剂可分为溶液气雾剂、粉末气雾剂、半固体气雾剂和乳剂气雾剂。其中溶液气雾剂是最常用的，是由活性成分溶解在抛射剂里。他米松戊酸酯、苯甲酸酯、曲安奈德、地奈德等药物气雾剂，以血管收缩为检测手段测定这些药物的活性及生物利用度都很高。

1.2.5凝胶剂是药物与能形成凝胶的辅料制成的均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体制剂。为了使形成的凝胶具有一定的塑性流变学性质，构成基质的高分子材料必须具有良好的溶胀性能。

凝胶剂常用的材料有：天然类的树胶、西黄蓍胶、明胶、海藻酸、黄原胶、琼脂等，天然物质的衍生物，如羟甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素以及合成的聚合物，如卡波姆等。

2　药用辅料在经皮给药制剂中的应用

2.1卡波姆

卡波姆是一种高分子丙烯交联聚合物，其良好的黏滞性和亲水凝胶性使其具有较好的缓释作用，并已被美、英等国家的药所收载。我国最新的2005版药典亦收载。

卡波姆在药剂中主要用作增稠剂、助悬剂和黏合剂；可以和碱性药物形成复合物。有延缓药物释放的作用。可做缓释制剂的骨架材料；具有优良的成膜性，国外生产的产品有940、934、941等型号，分别相当于国内的高、中、低黏度3种。以卡波姆为基质，按凝胶剂制备方法制备中药复方防感凝胶剂，它具有水溶性基质的特点，释药快，作用迅速，无油腻，易涂布，对皮肤及黏膜无刺激，皮肤耦合效果好。

2.2压敏胶

中药有效成分是指中药经过提取、分离纯化后而得到的单一化学物质，其性质与化学药物相似，因此，使用的压敏胶与化学药物基本一致。常使用的压敏胶有热塑性弹性体压敏胶、硅酮压敏胶、聚异丁烯压敏胶、丙烯酸酯压敏胶、共混压敏胶。

2.2.1热塑性弹性体压敏胶或热熔体的压敏胶热塑性弹性体压敏胶，是一种很有前途的可以取代天然橡胶的压敏胶。由于一般的压敏胶都加有挥发性的有机溶媒，以减低黏度便于在室温下涂布，而热熔体的压敏胶不另加有机溶媒，涂布后没有去溶媒这一步工序，生产比较安全。放置时，蠕变性不大而不形成溢胶现象。

2.2.2硅酮压敏胶硅酮压敏胶为无结晶固体，无熔点，有耐寒、耐热性(在－73℃－250℃间稳定)及耐化学性，电绝缘性优良，具有良好的柔性，软化点接近皮肤温度，贴于皮肤后变软并黏贴于皮肤，经30 min后具有足够黏附力。反复使用黏性损失不大，药物在其中的扩散性好，体外经皮速率较大，人体应用安全。

2.2.3聚异丁烯压敏胶聚异丁烯为本身具有黏性的一类人工合成橡胶，本品非常稳定，耐候性、耐热性及抗老化性良好。本品溶于烃类有机溶剂，其对水的渗透性很低。聚异丁烯作为压敏胶的主要成分，目前多由经皮给药制剂的生产厂家自己配制，这种压敏胶可以采用不同配比的高、低分子量聚异丁烯为原料，经常加有增黏剂、增塑剂、填料或稳定剂制成。

2.2.4丙烯酸酯压敏胶丙烯酸酯压敏胶用作医用胶带已有30多年历史，按其组分组成，可以分为溶剂型(含有有机溶剂，如乙酸乙酯、醇类或酮类)和乳液型(优点是无有机溶剂、生产安全性好、分子量大，但缺点是其中的必需成分――乳化剂，为此类压敏胶提高了不必要的软化剂性质，水性乳不易久置，要避免滋生细菌)。丙烯酸酯压敏胶具有良好的耐寒性、耐热性、耐光性，性质稳定，无色，透明，无公害；对皮肤刺激较小，而且可以直接用作基质，不需加入增黏剂、抗氧化剂等，很少引起过敏；具有亲水性基团的聚丙烯酸酯还具有透

湿性，因此此种胶带不必打孔。

3　经皮给药制剂的质量控制

3.1经皮给药制剂释放度测定法

3.1.1 TDDS制剂的评价可分为体外和体内评价两部分。体外评价包括含量测定、体外释放度检查、体外经皮透过性的测定及黏着性能的检查等。含量均匀度检查和含量测定，可以根据不同的药物，参照药典有关规定制定相应标准。在释放度与经皮速率之间可能存在一定的相关性，或可以通过TDDS的人体生物利用度及体内外相关性研究来确定释放度指标。体内评价主要是指生物利用度的测定和体内外相关性的研究。

3.1.2释放度测定方法在各国药典均有规定，鉴于这些方法确定的基础主要是固体缓释及控释制剂，所以用来测定TDDS的释放度需要改进或增加某些附加条件。

根据《中国药典》2005年版二部附录XD的规定，释放度所用的搅拌桨、容器按药典附录XC第二法溶出度测定法，所不同的是固定制剂的支架部分用网碟装置又称夹层贴剂支架法，该装置避免了溶出杯底部死体积的存在。

3.2其他一些质量控制

《中国药典》2005年版二部附录经皮贴剂部分另有重量差异、面积差异及含量均匀度测定等质量控制。

黏性是TDDS制剂的重要性质之一。TDDS制剂必须具有足够的黏性，才能牢固地粘贴于皮肤表面上并释放药物。通常黏性胶带在使用过程中要测定下列三种力：黏附力、快黏力和内聚黏力。黏合特性可参考各国药典对胶布的要求，并根据TDDS的应用提出特殊要求。

拇指试验：是一种经验方法，可作定性检查。即用拇指压在胶粘层中，然后撕下，通过感觉来判断黏性的大小。

滚球试验：滚球法见《中国药典》2005年版一部附录采用的方法，从倾斜角为22.5°的斜面板上将不锈钢球(直径0.9525cm)滚下，钢球经过放在水平位置的粘胶面，测定钢球经过的距离，并用此来表示黏力的大小。

剥离快粘力试验：根据PSTC－5法，将胶带(TDDS系统)依靠自身重量轻轻贴于不锈钢板上，以约30 mm/min的速度拉开，剥离角为90°。将胶带自钢板上剥离的力即为快粘力。

内聚力的测定：内聚力是指压敏胶本身的剪切强度，一般用压敏胶制品粘贴后抵抗剪切时的蠕变能力，即持粘力来量度。这是压敏胶本身分子间结合力的测定。如果TDDS系统中的压敏胶层具有足够的内聚力，则用药后不会滑动且撕去后不留任何残留物。测定剪切力常用方法如下：从药物系统中揭去防粘层，一半贴于不锈钢上，其下挂一定重量的砝码。记录其落下的时间或读取在一定时间内移下的距离。

4　讨论

具体应用研究中，应考虑到经皮吸收促进剂自身的安全性以及与药物的相互作用。

药物经皮给药是近几年药剂学研究的热点，但目前正在研究的、适宜局部经皮给药的药物，常因缺乏足够的皮肤渗透性，而使其发展受限，因此发展经皮给药系统的关键在于开发低毒、有效的天然经皮促进剂等辅料。

释放度测定方法测定方法与判断标准详见《中国药典》2005年版二部附录。在经皮贴剂的研究中，如果皮肤是药物经皮吸收的限速屏障，则TDDS的释放度实验仅仅是起到控制产品质量的一种间接作用。