天麻素制剂的研究概况

[摘要] 天麻素片剂、注射剂等传统制剂的生物利用度和脑靶向性低，临床给药剂量大且给药频繁，患者耐受性差。天麻素速释、缓控释及鼻腔给药等新制剂的研究开发，为解决临床给药过程中存在的缺陷，提高药物的生物利用度及脑靶向性提供了新的理论支持和技术支撑。

[关键词] 天麻素；理化性质；制剂；鼻腔给药

[中图分类号] R282 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）03（a）-0032-04

Research progress on pharmaceutical preparation of Gastrodin

QIN Fuhua1 CAI Yan2 JI Zhuwa1

1.School of Pharmaceutics Engineering， Zhejiang Pharmaceutical College， Zhejiang Province， Ningbo 315100， China； 2.Department of Pharmacy， the Ninth Hospital of Ningbo City， Zhejiang Province， Ningbo 315020， China

[Abstract] The large dosage and frequent use of Gastrodin traditional preparation with low bioavailability and brain targeting has led to poor patient tolerance. Research and development of quick release， controlled release and intranasal drug delivery system of Gastrodin provide theoretical and technical support for improving the bioavailability and brain targeting of drug， so as to solve the problems in clinic medication.

[Key words] Gastrodin； Physical and chemical properties； Pharmaceutical preparation； Intranasal drug delivery

天麻素为我国传统名贵中药材天麻的主要有效成分，化学名为4-羟甲基苯-β-D吡喃葡萄糖苷，又名天麻苷。天麻素药理作用广泛，具有镇痛、降压、镇静、抗惊厥、保护神经、增强免疫等诸多作用。其中对中枢神经系统的作用尤为引人关注，大量研究表明，天麻素可恢复大脑皮质兴奋与抑制过程间的平衡失调，能增加脑血流量并保护脑缺血/再灌注损伤，对神经性疼痛有明显抑制作用以及对帕金森病与老年性痴呆症具有防治作用等[1]。临床上多用于晕眩、头痛、神经衰弱、椎基底动脉供血不足、前庭神经元炎等症的治疗[2-4]。天麻素毒性低，消除快，不良反应小，一直以来作为神经系统疾病防治的有效药物之一，药用价值较高。目前临床上主要的剂型为片剂、胶囊和注射剂，这些传统制剂在给药过程中存在给药剂量大、给药频繁、药物靶向性差等缺陷。近年来，天麻素新剂型的开发成为研究的热点，研究人员利用新的制剂技术对天麻素注射剂、口服速释、缓控释制剂及鼻腔给药制剂等多方向进行了探索，本文就天麻素新制剂的研究状况进行总结概括。

1 天麻素的理化及生物学性质

药物的理化性质及稳定性，在制剂处方前设计中具有非常重要的意义。天麻素为白色针状结晶，熔点154～156℃，分子量为286，结构中含有醇羟基和酚羟基（图1），属于亲水性小分子药物。

研究表明，天麻素易溶于纯化水、pH 1.2的盐酸及不同pH的磷酸盐缓冲液（0.3～0.4 mg/mL），易溶于甲醇，微溶于丙酮、异丙醇，在氯仿中则几乎不溶[5]。天麻素的溶解度满足制剂开发是对普通制剂及缓控释制剂溶解度的要求，且稳定性良好，有利于其制剂的开发。但是其脂溶性差，在很大程度上影响了药物的吸收，降低了生物利用度。天麻素的正辛醇-水分配系数（lgP）随pH增加而呈现增大趋势，但总体偏小，渗透性较差，其透膜的能力成为吸收的主要障碍之一。

随着研究的不断深入，天麻素在动物及人体内的动力学过程的报道也越来越多。为天麻素制剂的开发提供了更充分的依据。李丁等[6]采用大鼠在体循环方法研究天麻素在不同浓度和不同肠段下的吸收情况，结果表明，在10.0～200.0 mg/L范围内天麻素在各小肠段的吸收速率o显著性差异，吸收呈现一级动力学过程，机制为被动扩散。杨园等[7]则采用灌胃的方式给药后对天麻素在大鼠体内的药动学进行研究，结果显示，在低剂量（50 mg/kg）、中剂量（100 mg/kg）时，药动学参数无显著差异，天麻素大鼠体内符合线性动力学过程，而高剂量（200 mg/kg）时，半衰期（t1/2）、平均驻留时间（MRT）等发生变化，表现出非线性动力学特征。给家兔、大鼠和狗静脉注射天麻素后，体内药动学符合二室模型。天麻素静注后人体药动学显示，药-时间曲线经拟合后符合二室模型，达峰时间（tmax）和t1/2分别为1.0、4.16 h，药物分布速度快，主要分布于细胞外液[8]。口服天麻素胶囊的药动学研究结果显示，天麻素在人体内的吸收分布较为迅速，能快速起效，与前述的研究结果基本一致[9]。

2 天麻素新制剂

2.1 注射剂

天麻素注射液临床的给药途径为肌内注射或静脉滴注。注射剂在生产过程中常因原辅料的质量、生产环境与生产工艺控制不严等导致可见异物不合格，使用过程中出现各种不良反应，因此如何避免可见异物特别是内源性可见异物的出现是天麻素注射剂制备的关键。沈红宾等[10]公开了一种天麻素注射液及其制备方法，注射液中加入金属离子络合剂，避免了天麻素的氧化；加入稳定剂氯化钠，避免了注射液中天麻素的析出，保证了天麻素注射液的稳定性。与之类似，葛海涛等[11]公开的专利中采用金属离子络合剂、稳定剂及缓冲液三者来联用更好地提高了天麻素注射剂的稳定性。而陈彦等[12]则采用新型的制剂技术将天麻素包封于多相脂质体中提高其稳定性。该发明以大豆磷脂酰肌醇、胆固醇、吐温80、聚氧乙烯40氢化蓖麻油海藻糖和乙二胺四乙酸二钠（EDTA-2Na）组成多相脂质体，天麻素的包封率高，脂质体粒径小且分布均匀，制剂的稳定性良好，符合静脉注射的要求。

除了解决天麻素注射液的稳定性问题外，研究人员对提高注射剂的脑靶向性进行了进一步的探索。研究者基于天麻素的脑部及中枢神经系统的药理活性及体内特点，利用脂质体为载体，制备了天麻素纳米脂质体注射液，以期提高其脑靶向性。梅华[13]采用逆向蒸发法制备的天麻素纳米脂质体，外形圆整，平均粒径为77 nm，体外释药具有明显的缓释性。黄静等[14]制备了天麻素纳米脂质体并进行了脑靶向性的初步评价。经优化后的脂质体平均粒径为（97.52±0.79） nm，Zeta电位为（-1.36±0.7） mV，平均包封率为（29.8±0.14）%，体外释药符合一级速率方程。小鼠尾静脉给药后，天麻素纳米脂质体与同剂量的天麻素注射液相比，其靶向指数> 1，脑靶向作用显著提高。

2.2 口服速释制剂

口服速释制剂是指服用后能快速崩解或迅速溶解的固体制剂，因速崩、速溶而具有吸收快、生物利用度高、服用方便等特点，成为制剂研究开发的热点之一。天麻素速释制剂的开发可提高老年患者的用药顺应性以及天麻素的口服生物利用度提供新的思路和选择。

2.2.1 口腔崩解片 口腔崩解片新型的速释片剂类型，可在无水或仅有少量水存在的条件下于口腔中快速崩解，随吞咽动作进入消化道而吸收。与普通片相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高等优点，尤其适用于婴幼儿、老年和吞服困难的患者。有研究采用粉末直接压片制备了天麻素口腔崩解片并建立其质量控制方法[15]。研究以口感为评价指标，采用单因素法优选矫味剂，以崩解时限为指标，正交试验筛选天麻素口腔崩解片最优处方，制备的崩解片体内外崩解时间相关性良好，均在20 s以内，2 min溶出度达98.0%。王锦刚等[16]公开了一种天麻素口腔崩解片及制备方法，以丙烯酸树脂和乙基纤维素为包衣材料制备天麻素微囊；甘露醇用聚维酮（PVP-K30）作黏合剂制成颗粒，两者混合后加入低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、交联聚维酮（PVPP）等崩解剂及其他组分混匀，压片。所得崩解片口感良好，硬度合适，在1 min内能完全崩散。

2.2.2 分散片 分散片是指在水中能迅速崩解均匀分散的片剂，它结合了片剂和液体制剂的特点，相比普通片剂有更高的生物利用度。经嘉[17]对天麻素分散片进行了实验研究，优化得天麻素分散片的最佳处方和工艺。所制备的三批样品均在3 min内全部崩解并通过2号筛；在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中30 min溶出量均>标示量的80%，优于市售天麻素片。葛海涛等[18]则采用熔融法以肠溶性载体与水溶性载体联用，将天麻素制成固体分散体，将速释和缓释有机地相结合，改善了天麻素口服吸收差，生物利用度低的缺陷。

2.2.3 泡腾片 泡腾片是通过片内有机酸及无机碱发生反应产生气体从而促使片剂在水中快速崩解分散后再吞服的片剂，服用方便且生物利用度高。王超志[19]公开了一种天麻素泡腾片的制备方法，将200目天麻素粉与150目乳糖粉，等量递增混合均匀；将填充剂、有机酸、无机碱、矫味剂、掩味剂、着色剂和剂混合均匀后过200目筛；加入天麻素和乳糖混合粉末中混合均匀，直接压片即得。

此外，研究报道的天麻素速释制剂还包括滴丸[20]、软胶囊[21]等。

2.3 口服缓控释制剂

目前的天麻素片每日给药3次，制成缓释制剂可减少给药次数，提高患者用药的顺应性。同时，天麻素的体内半衰期为3～4 h，制成缓释制剂可延长药物的作用时间并降低药物在体内浓度的波动性。李菲等[22]以45%羟丙甲纤维素（HPMC K15M）为骨架材料，10%十八醇为阻滞剂制备了天麻素缓释骨架片，体外持续释药12 h，释药动力学符合Higuchi方程，具有明显的缓释效果。刘辉等[23]则采用渗透泵技术制备天麻素渗透泵片，以氯化钠为渗透压活性物质，以乙基纤维素（EC）为包衣材料，片剂激光致孔而得。这一新型渗透泵制剂具有显著的零级释药特征。洪燕龙等[24]采用挤出滚圆法天麻素效应组分速释微丸，以Eudragit RS100为主要包衣材料，流化床包衣法制备天麻效应组分缓释微丸。所得微丸粉体学性质良好，体外释放曲线符合Higuchi动力学方程，在12 h内具有缓慢的释药作用。此外，蔡铮等[25]公开了一种天麻素时辰给药制剂应用于早醒型失眠症的治疗，该制剂为包衣片，片芯由天麻素、乳糖、微晶纤维素等组成，以HPMC为隔离层，EC为控释层进行包衣，通过调节隔离层和控释层包衣的重量，控制天麻素的释放时滞，实现了天麻素服用4～6 h后释药的目的。

2.4 鼻腔给药制剂

天麻素对中枢神经系统的作用尤为显著，其主要部位为脑[26]。因此如何提高药物在脑内的分布是发挥药物疗效所需解决的首要问题，天麻素水溶性强，透过血脑屏障能力弱且消除快，临床需频繁给药，剂量大，患者难以耐受。近年来，在研究者对药物脑靶向的不断探索和深入研究下，发现鼻腔给药或可成为有效递送药物入脑的一种方式。鼻腔中存在通向脑部的特殊通路――嗅神经通路或嗅黏膜上皮通路，药物可经此特殊的通路进入中枢神经系统发挥作用[27-28]。鼻腔给药方便，能在维持脑内有效浓度的同时减少给药剂量和给药次数，患者依从性高。曾昭氚等[29]公开了一种天麻素鼻喷制剂，为天麻素、吐温、聚乙二醇、丙二醇、EDTA-2Na、苯扎氯铵和纯化水组成的澄清透明溶液。呼吸道雾滴分布和雾滴颗粒度分布实验结果显示，该制剂喷雾粒径合适，基本消除进入呼吸道的可能性，用药安全性较好。

理想的经鼻脑靶向给药系统需克服鼻纤毛的清除作用，提高在鼻腔中的滞留时间。相比于传统的滴鼻溶液，生物黏附性微粒制剂在该方面显示出一定的优势。石森林等[30]以淀粉轲じ讲牧希采用复乳化交联法研制了天麻素淀粉微球，借助淀粉良好的生物黏附性，使微球黏附在鼻黏膜表面，克服鼻纤毛的清除作用，显著延长药物的滞留时间。研究结果显示，无黏附性粉末的平均滞留时间为（176.92±23.25）s，而天麻素淀粉微球的平均滞留时间延长至（944.33±68.29）s，折算为人体鼻黏膜滞留时间约为3 h。此外，如何提高水溶性药物的鼻黏膜渗透性能也成为实现经鼻脑靶向需要克服的关键问题之一，在给药系统中添加吸收促进剂是其中一种方式。李希等[31]对天麻素经鼻给药制剂的吸收促进剂种类和用量进行了筛选，研究采用家兔鼻黏膜进行了体外促渗实验，比较了冰片、丙二醇、水溶性氮酮的促渗透效果，结果显示，氮酮的促渗效果最好，增渗约达2倍。

蔡铮等[32]采用结冷胶为基质材料制备了离子敏感型天麻素原位凝胶，并进行了凝胶体外释放行为考察和体内脑靶向性的评价。凝胶释药速度较快，符合鼻腔内释药时间有限的特点；研究测定了溶液静注和原位凝胶鼻腔给药后血浆中天麻素和脑内天麻苷元的浓度。结果显示，鼻腔给药后大鼠大脑、小脑及嗅球的药r曲线下面积（AUC）分别增加了1.16、0.77、3.34倍，脑靶向指数分别为2.66、2.18和5.34，表明鼻腔给药后药物的脑靶向性提高，证实鼻腔给药可有效递送天麻素入脑。

3 讨论

天麻素因其药理作用广泛，不良反应小，在临床上中枢神经系统相关疾病的防治中起着积极的作用，其制剂仍然为常规片剂、胶囊剂和注射剂。但天麻素水溶性强，渗透能力差，导致制剂的生物利用度和脑靶向性低，临床给药剂量大且给药频繁，患者耐受性差。随着新制剂技术的不断开发，目前已有天麻素速释、缓控释及鼻腔给药等新剂型的探索研究，为解决临床给药过程中存在的缺陷，提高药物的生物利用度及脑靶向性，提高患者用药的顺应性等各方面提供了新的理论支持和技术支撑。目前大部分研究工作仍处于实验室阶段，离临床应用还有距离且存在诸多的困难需克服。天麻素虽药理作用广泛且安全性较高，但其活性不强。对天麻素及其苷元进行结构修饰和结构优化，研发出具有更强药理作用的化合物，是天麻素开发的另一个重要方向[33]。相信随着研究的不断深入，天麻素新衍生物和新制剂能在将来开发成功，为患者带来福音。

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