帕米磷酸二钠在治疗原发性甲状旁腺功能亢进合并高钙危象中的作用

【摘要】目的 观察帕米磷酸二钠在治疗原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT）所导致的高钙危象中的降血钙作用。方法 因甲旁亢导致高钙危象共9人次、12例次，其中甲状旁腺癌4例、甲状旁腺腺瘤3例、甲状旁腺增生2例。12例次高钙危象治疗中均应用帕米磷酸二钠。对用药治疗前后的实验室数据进行统计分析。结果 （1）治疗前最高血钙水平3.75（3.66、3.99）mmol/L，治疗第2 d血钙水平3.44（2.95、3.78）mmol/L，第3 d血钙水平2.79（2.50、3.14）mmol/L，最低水平2.25（2.00、2.55）mmol/L，各阶段血钙水平差异具有统计学意义（P0.05）。（2）药物治疗后血总钙水平降至3.5 mmol/L以下所用时间为2～3 d，（2.27±0.65）d。血总钙保持于3.5 mmol/L以下时间为4～40 d，（8.45±12.30）d。结论 帕米磷酸二纳在甲旁亢所引起的高钙危象治疗中可快速发挥降低血钙的作用，多可以在应用药物24 h左右明显降低血钙水平，并在治疗第2至第3天将血钙水平降至安全范围（

【关键词】甲状旁腺功能亢进症；高钙危象；帕米磷酸二钠

The efficacy of disodium Pamidronate in the treatment of primary hyperparathyroidism complicated by hypercalcemic crisis

Wang Chen，Shuai Xuejun，Zhu Yuqing， The Second Area of International Medical Department， China-Japan Friendship Hospital，Beijing 10029，China

Corresponding author： Zhu Yuqing，Email：

【Abstract】Objective To study the efficacy of disodium pamidronate in the treatment of patients with primary hyperparathyroidism（PHPT） complicated by hypercalcemic crisis. Methods A total of 9 patients （12 cases）admitted into our hospital were diagnosed as PHPT complicated by hypercalcemic crisis. Of them，4 patients had parathyroid carcinoma，3 patients had parathyroid adenoma，2 patients had parathyroid hyperplasia. The intravenous disodium pamidronate was given for 12 times in all 9 patients. Serum calcium were monitored before and after treatment. Results Before the treatment， the serum calcium levels was 3.75（3.66，3.99）mmol/L.On the second and third day after the treatment with disodium pamidronate ， the serum calcium levels were 3.44（2.95，3.78）mmol/L and 2.79（2.50，3.14）mmol/L.The lowest level of serum calcium after treatment was 2.25（2.00，2.55）mmol/L.There were significant differences in the level of serum calcium of different days（P

【Key words】Primary hyperparathyroidism； Hypercalcemic crisis； Disodium pamidronate

原发性甲状旁腺功能亢进症简称原发性甲旁亢（primary hyperparathyroidism，PHPT）是指由于腺瘤、增生、腺癌等甲状旁腺病变引起自主性持续过量的甲状旁腺激素（parathyroid hermone，PTH）分泌过多，导致血钙水平过高引起人体多系统损害，严重时可导致急性脏器功能不全危及患者生命。血钙水平轻度升高时多缺乏临床典型表现，不易识别及诊断，当血钙水平严重升高达高钙危象水平时临床表现多较严重[1-2]，如处理不当可导致患者死亡，为内科少见急症之一。目前常用的降低血钙方法为水化、利尿、透析[3-4]等，但多起效慢，不能在较短时间将血钙水平降至安全范围。恶性肿瘤晚期患者约10%可合并高钙血症，临床常用帕米磷酸二钠作为降低血钙的主要治疗药物，已有明确疗效，但针对原发性甲旁亢所导致高钙危象的疗效的相关研究较少。本研究的目的是评估帕米磷酸二钠在原发性甲旁亢（PHPT）合并高钙危象抢救中的降血钙作用，并观察其不良反应的发生情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2007年1月至2010年12月于中日友好医院因原发性甲旁亢导致高钙危象而抢救并应用帕米磷酸二钠注射液治疗的患者9例，其中男性4例，女性5例，年龄47～75岁，平均年龄53岁。其中甲状旁腺癌4例，甲状旁腺腺瘤3例，甲状旁腺增生2例，所有病例均由病理确诊。高钙危象诊断标准：血钙校正值≥3.5 mmol/L。血钙校正公式：

校正钙（mmol/L）=测量钙+0.02×[40-白蛋白（g/L）]。

9例患者共有12例次发生高钙危象，帕米磷酸二钠注射液治疗剂量为血钙水平在3.5～4.0 mmol/L时60 mg/人次，共10例次，血钙水平在4.0 mmol/L以上时90 mg/人次，共2例次。所有患者在应用帕米磷酸二钠注射液治疗全程均给予充分水化治疗，平均每日静脉补液量3000～4000 mL，在血钙水平未降低至安全范围的情况下静脉应用利尿治疗，应用鲑鱼降钙素2～8 U/kg每6～12 h皮下注射治疗，每日监测血钙水平，血钙（校正）水平降至3.5 mmol/L以下后停用降钙素及利尿治疗。

1.2 生化指标的测定

血总钙水平、血磷水平、白蛋白水平均采用自动生化仪测定完成，血钙正常值范围 2.00～2.75 mmol/L，血磷正常值范围0.81～1.78 mmol/L，白蛋白正常值范围35～55 g/L。

1.3 药物效果的判定

将血钙（校正）水平2.00～3.5 mmol/L定为安全范围，将血钙（校正）水平保持于3.5 mmol/L以下的时间定义为有效时间，患者在血钙降至3.5 mmol/L以下后如进行手术治疗，则有效时间定义为自血钙（校正）水平降至3.5 mmol/L以下至手术当天的时间。应用帕米膦酸二钠当天为药物治疗第1天。

1.4 药物不良反应监测

监测患者应用药物后有无体温改变、肝肾功能变化及其他明显不适临床表现。

1.5 统计学方法

应用统计学软件SPSS 11.0进行统计学分析，由于数据均为非正态分布，故以数据用中位数（四分位数）表示，采用秩和检验进行比较。血钙最高值、最低值、最高最低值之间的差值、第1个24 h、第2个24 h血钙下降幅度之间的相关性应用回归分析判断。

2 结果

2.1 患者基本情况

治疗第2天12人次高钙危象患者中7人次降至安全血钙范围（3.5 mmol/L以下）见图1。治疗第3天除1名患者外，其余11名患者血钙水平均降至安全范围，见图2。最高血钙（校正）水平与第2天血钙（校正）水平比较差异具有统计学意义（P=0.002），与第3天血钙（校正）水平相比差异具有统计学意义（P=0.002）。见表2。最高血钙水平与药物治疗开始24 h总体血钙降低幅度无明显直线相关性（F=1.471、P=0.253），与药物治疗开始48 h血钙总下降幅度无直线相关性（F=1.871、P=0.201）。药物治疗开始后第1个24 h血钙下降幅度与第2个24 h血钙下降幅度两者比较差异无统计学意义（P=0.937），见图3、表2。治疗后血钙（校正）最低水平与最高血钙水平相比差异具有统计学意义（P=0.002）。见表2。药物治疗前血钙最高水平与药物治疗后血钙最低水平差值为1.50（1.32、1.70）mmol/L。差值大小与血钙最高水平无直线相关性（F=2.544，P=0.142）。而血钙最高水平与药物治疗后血钙最低水平无明显相关性（F=0.085，P=0.777）。见表1。

2.2 应用帕米磷酸二钠治疗前后血钙水平的变化

应用药物治疗后血总钙（校正）水平降至3.5 mmol/L以下所用时间为2～3 d，（2.27±0.65）d。血总钙保持于3.5 mmol/L以下时间为4～40 d，（18.45±12.30）d，其中2人次甲状旁腺癌患者在应用帕米膦酸二钠后第5天（血钙保持于3.5 mmol/L，第4天）行手术治疗，故此两例次血钙保持于3.5 mmol/L的时间为4 d。自开始用药血钙降至最低值用4～35 d，（12±8.47）d。

将12人次患者按甲状旁腺病因分为肿瘤组及非肿瘤组（甲状旁腺增生、腺瘤），两组比较血钙水平及应用帕米膦酸二钠后血钙降低程度差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.3 不良反应

共有4人次发生体温升高，发生率33.33%，可除外新发感染所致，多于应用帕米膦酸二钠第1～2天出现，体温保持于37.6～38 ℃之间，不需特殊处理，第4～5天可自然恢复至正常水平，未见其他不良反应。

3 讨论

高钙血症最为常见的原因是原发性甲旁亢和恶性肿瘤性疾病，约占全部高钙血症的90%。其他少见原因为肉芽肿性疾病、继发性甲旁亢、甲状腺功能亢进症、维生素D中毒、家族性低尿钙高钙血症等[5]。原发性甲旁亢多因为甲状旁腺瘤、增生肥大或者腺癌导致过多分泌甲状旁腺素（PTH），PTH使破骨细胞数量增多和活性增加；促进骨吸收和骨钙释放入血；使肾小管对钙重吸收增加；刺激肾脏合成1，25（OH）2D3；增加肠道对钙的吸收，导致血钙增高。甲旁亢在欧美国家发病率0.1%～0.3%[6]，我国无确切报道。

血清钙浓度大于2.75 mmol/L时，称为高钙血症。血清钙浓度小于3.0 mmol/l时，高钙血症本身可无明显临床症状，但随着钙离子浓度的上升症状会逐渐出现[7]。当血清钙浓度大于3.50 mmol/L时人体内环境严重紊乱，临床称为高钙危象，可引起多系统功能损害及临床症状[5]：如高血钙损害神经肌肉的激动性，产生神经肌肉系统和精神神经系统的表现，如疲劳、肌力和肌肉张力下降、性格改变、智力和记忆力减退以及烦躁、过敏、失眠和情绪不稳等，严重者可导致昏迷；可引起胃肠道蠕动迟缓、食欲不振、恶心、呕吐和便秘等症状，消化溃疡病的发生率增高；肾小管浓缩功能障碍，出现多饮、多尿、烦渴症状，可造成泌尿系统结石，严重时导致肾功能不全甚至是尿毒症；引起骨质脱钙、骨密度下降，全身骨关节疼痛，轻微碰撞可发生病理骨折[8]。高钙血症的临床表现多不是特异性的，且临床体征较少，早期诊断较为困难，而高钙危象严重威胁患者生命，病死率可高达50%以上[9-10]。

目前传统的高钙血症主要治疗原则为治疗原发病、纠正脱水、补充血容量、无钙血液透析、利尿促进钙从尿中排泄以降低血钙、应用降低血钙药物等。当发生高钙危象时，多有严重脱水、心律失常、甚至意识障碍，如不及时将血钙降至安全范围，可以快速导致患者死亡。目前临床常用的降钙药物为降钙素，但其降低血钙作用弱且维持作用时间短[11]，在高钙危象的情况下难以快速发挥有效作用。

帕米膦酸二钠是第二代双膦酸盐。双磷酸盐为人工合成的焦磷酸类似物，是治疗骨质疏松的一线药物，具有比较强的抑制破骨细胞骨破坏的作用，主要通过双磷酸盐牢固吸附在骨骼骨小梁结合位点上， 干扰破骨细胞附着， 导致破骨细胞超微结构发生变化，阻止破骨前体细胞吸附于矿物质性的骨基质上[12]，并能抑制破骨前体细胞转化为成熟破骨细胞的过程，降低血清钙水平[13]。

本研究提示帕米磷酸二纳在甲旁亢所引起的高钙危象治疗中可快速发挥降低血钙的作用，应用药物24 h左右可明显降低血钙水平，在治疗第2天至第3天将血钙水平降至安全范围（

应用静脉双磷酸盐后可有类似流感症状出现，主要表现为发热、关节疼痛、恶心、呕吐等，发病率约为1%～18%，多出现于应用药物后24～48 h[15]。最严重的副反应为急性肾功能损害，可造成肾病综合征、间质性肾炎和范可尼综合征。肾损害的发生与药物剂量和静脉输注时间相关。在肿瘤骨转移患者中，应用帕米膦酸钠每3～4周1次，肾损害的发生率9%～10%[16]，少见不良反应如颌骨坏死、眼部病变、颅神经麻痹等，总体发生率小于0.05%[17]。本研究中患者发热出现率为33.33%，未见肾损害及其他不良反应。

本研究显示，帕米磷酸二钠在原发性甲旁亢所导致的高钙危象的降钙治疗中可快速发挥作用，且应用简便、安全性高，为高钙危象的治疗提供了一项安全有效的治疗方法。但甲旁亢应用帕米磷酸二钠治疗高钙危象仅是临时紧急措施，待血钙降至3.0 mmol/L以下后应尽早采取手术治疗[18]。由于纳入病例数较少，故统计学结果可能在血钙下降幅度、正常血钙值保持时间、不同甲状旁腺疾病对血钙下降幅度的影响、不良反应发生率等方面存在偏倚。

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（收稿日期：2013-10-04）