核转录因子-κB在神经干细胞增殖中的作用

中图分类号：G804 文献标识：A 文章编号：1009-9328（2012）03-000-02

摘要小强度或中等强度的体育运动有利于身体健康，但是大强度的运动则有可能对脑组织造成损伤，发生脑损伤及脑缺血。如今体育竞争是日益激烈，运动员在训练时因方式不当，很有可能发生脑伤害事故。传统观点认为，中枢神经系统没有神经发生的能力，如今研究发现神经系统中神经干细胞具有增殖和分化的能力，补充因不适当的体育训练模式造成的神经元缺失。核转录因子-κB（NF-κB）是一种重要的可激活转录因子，广泛分布在神经元、胶质细胞和神经干细胞等细胞中。近年来的研究表明，NF-κB在神经干细胞增殖中发挥重要作用，本文对NF-κB、NF-κB信号通路、神经干细胞及NF-κB在神经干细胞增殖中的作用进行综述。

关键词NF-κB神经干细胞增殖

一、 NF-κB概述

NF-κB家族有五种蛋白组成：RelA（P65）、RelB、C-Rel、NF-κB1（P50/P105）、NF-κB2（P52/P100）。这些蛋白的共同点是：N端均存在一段约为300个氨基酸组成的保守结构域，与癌基因rel编码获得的REL蛋白高度同源的结构域，称为Rel同源结构域（Rel homology domain；RHD），其中靠近N端的180个氨基酸组成DNA结合区，负责与DNA结合；中部约100个氨基酸是与另一个分子结合形成二聚体的部位，比如P50和P65组成的异源二聚体；由15个氨基酸构成的核定位序列则位于保守结构域的C端，负责与NF-κB的抑制蛋白结合且携带有核定位信号（NLS）。根据结构、功能、合成模式的不同，这五种蛋白又可以分为两组：第一组为NF-κB1（P50）、NF-κB2（P52），它们都是由各自的前体蛋白裂解而来，分别是P105和P100。第二组包括RelA（P65）、RelB、C-Rel，它们没有前体，由N端的RHD和C端的反式激活结构域（transactivation domain，TD）组成。因TD与转录活化有关，所以第二组尚有一个或多个转录活性区，两组则在转录激活能力上有差别。

细胞中NF-κB家族成员借助疏水性相互作用介导的二聚化作用，形成二聚体结构[1]，二聚体主要以同源或异源形式存在。不同的二聚体识别不同的序列，转录激活能力也不同，其中P50/P65异源二聚体分布最广泛，含量最丰富，生物学活性也最高，是NF-κB活性形式的主要成分。

二、 神经干细胞

1992年Reynolds等成功地从成年小鼠纹状体中分离出具有不断分裂增殖和多向分化潜能的细胞群，提出了神经干细胞（neural stem cell，NSC）的概念。目前已有研究发现在成体侧脑室壁的脑室下层（subventricular zone，SVZ）和海马齿状回的颗粒下层（subgranular zone，SGZ）存在NSC。正常情况下，NSC处于静息状态，当脑内出现某些病理变化或在外界细胞因子作用下，这些NSC可被激活，并发生迁移、增殖和分化[2]。

NSC存在于神经系统中，不仅具有强大的增殖能力，还具有多分化潜能，可定向分化为神经元、星形胶质细胞和寡突胶质细胞。NSC的发现为治疗多种临床神经系统疾病如中枢神经系统损伤、神经系统变性病或遗传性代谢疾病、神经退行性疾病等的治疗提供了一条新的治疗途径。如何促进NSCs的增殖并诱导其向神经元方向分化一直受到广泛关注，大量扩增NSCs或刺激内源性NSCs增殖以达到修复神经功能缺损一直是热点研究领域[3]。以往培养神经干细胞大多数采用表皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子使细胞处于持续增殖又不分化的状态，如今研究发现肿瘤坏死因子（TNF-α）[4]、谷氨酸[5]、促红细胞生成素（EPO）[6]等新的生物学分子和一些环境因素如缺氧[7]、脑梗死[8]、培养细胞的密度[9]、脑损伤、电针和磁场等都对神经干细胞的增殖有影响。

三、 NF-κB与神经干细胞的增殖

近几年的研究发现Notch、Wnt、BMP、Noggin、Sox-2、Shh及NF-κB等相关信号通路之间相互联系，形成一个复杂的网路参与神经干细胞的增殖分化。这些不同的通路可能存在一个或者多个共同的枢纽，NF-κB作为枢纽之一参与NSC增殖的调控[10]。

影响神经干细胞增殖的一些因素首先激活或抑制NF-κB，进而促进或抑制NSC的增殖。Xu sz[11]等在对神经因子Pb2+与NF-κB-IKKα轴的影响研究后发现，Pb2+通过阻断NF-κB通路来实现抑制NSC增殖的功能。MatarredonaER[12]等研究发现NO对NSC的增殖发挥负调节的作用；HaradaJ[13]等研究发现四氢化吡咯二硫代氨基甲酸盐（PDTC）抑制NSC的增殖。而NO和PDTC被公认为是NF-κB的抑制剂。无论是离体实验还是在体实验中，神经纤维瘤蛋白都可以调控NSC增殖。神经纤维瘤蛋白是Ras原癌基因的主要调节子，Ras的活化表达可激活核转录因子κB。Dasgupta[14]等通过培养神经前体细胞，发现神经纤维瘤蛋白能够促进神经前体细胞的增殖，在这种促进增生的效应中，NF-κB可能发挥着促进增殖的作用。

四、 总结

随着对NSC增殖研究的不断深入，很多证据已经表明NF-κB在其中发挥着重要的调控作用。集中研究NF-κB参与的NSC增殖过程中的信号级联反应，为中枢神经系统疾病的治疗带来新希望。

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