伊曲康唑每月冲击治疗1周的药代动力学和药效学研究(一)

编者按：伊曲康唑在甲真菌病的治疗中的地位和重要性不言而喻，鉴于本文的篇幅，现分期连载。

背景和设计

甲真菌病的口服药物治疗一般采用连续剂量治疗法。例如：迄今为止，伊曲康唑治疗甲菌病的剂量一直是每日200mg，连服3个月。基于对伊曲康唑的药代动力学认识上的进展，我们研究了伊曲康唑口服间歇冲击疗法治疗甲真菌病的效果和药代动力学。50例趾甲真菌病患者，主要是红色毛癣菌感染，随机分为伊曲康唑3次冲击治疗组(25例)或4次冲击治疗组(25例)，200mg。每日2次，每月连服1周。每个月末对病趾甲的临床和真菌学情况检测1次，并测定远侧端指(趾)甲组织中的药物浓度，直至第6个月。以后每两个月检测1次。至1年。

前言

甲真菌病是主要甲病之一，影响病人的生活质量。甲的改变引起不同程度的身体创伤、疼痛，不能做精细动作，还要承受社会上和心理上的压力。甲真菌病可以是真菌感染播散到皮肤的来源。此外，甲含有致密的甲母细胞，具有生长缓慢的生理特性，为真菌提供一个理想的生活环境，药物很难达到这个部位发挥作用。这在一定程度上可解释为什么甲真菌病不能自愈、口服药物疗程长、治疗常不彻底、局部治疗无效。

迄今为止，治疗皮肤真菌病的药物不多，传统的方法是口服灰黄霉素和酮康唑。对于甲真菌病的治疗，口服抗真菌药物应能通过甲母质到达甲板，且能慢慢地结合到新长出的甲板中。经过如此系统的治疗，长出的甲无真菌存在，但治疗时间要长。

值得一提的是，对于任何药物的治疗都应权衡利弊，这就取决于药物在体内的毒性、其临床效应和耐受性，以及达到治愈所需疗程的长短。由于酮康唑和灰黄霉素疗效差，因而通过改进药物的药代动力学和药效学的方法，研制出了新的口服抗真菌药，如伊曲康唑、氟康唑和特比萘芬。这些药物缩短了治疗周期，提高了安全性和有效性。

伊曲康唑是一种广谱的三唑类衍生物，具有高度的嗜脂性和嗜角蛋白性，餐时口服吸收好，在组织中分布广泛。伊曲康唑的主要活性代谢产物是羟基伊曲康唑，它在血浆中的浓度超过伊曲康唑。如果持续每日口服2次伊曲康唑(200rog)，羟基伊曲康唑的血浆浓度要比伊曲康唑的血浆浓度平均高50％。曲线以下范围前者比后者要高70％，但是代谢产物的半衰期短些(14小时)。而伊曲康唑的半衰期为17～25小时。体外抗真菌活性二者相似。伊曲康唑有广谱的抗真菌活性，能抗酵母病和多种非皮肤癣菌，治疗甲真菌病特别有效。对于90％以上的皮肤癣菌和多数念珠菌患者来说所需最小抑菌浓度是100ng／ml。

关于伊曲康唑在甲组织中的药代动力学，有人曾做过一些研究。关于药物达到感染部位的机制，达到足够治疗浓度所需的时间和药物在感染部位存留的时间等方面，均使我们有了新的概念。药物在甲组织中的药代动力学研究资料表明，伊曲康唑无疑可透入甲母质和甲床。最开始，伊曲康唑治疗甲真菌病的剂量是每日100mg，直至治愈。每日口服100mg，第1周内伊曲康唑在血浆中的浓度低于90％以上皮肤癣菌和酵母菌所需的最小抑菌浓度(100ng／m1)。治疗的后几周，水平持续上升。对于甲真菌病，长期口服伊曲康唑，每日100mg，平均9个月，可获得临床疗效。

伊曲康唑每日100mg，治疗3个月后，在甲远端角质中仅能测到治疗边界浓度。停药后，此浓度能在指甲中维持3个月，在趾甲中则维持6个月，药物清除的时间不同是由于指甲和趾甲的生长速度不同。相比之下，每日口服200mg，治疗3个月后，伊曲康唑在甲远端组织中的浓度可达到250～1000ng／g ,这个浓度正好在最常见的甲真菌病病原体的有效治疗剂量范围内。基于这些药代动力学和药效学研究结果，人们制订了伊曲康唑治疗甲真菌病的标准疗程，即每日口服200mg，趾甲真菌病治疗12周，指甲真菌病治疗6周。多个研究中心采用这种治疗方案，趾甲真菌病的治愈率达70％～80％，指甲真菌病的治愈率为80％～90％。

许多资料研究了伊曲康唑的安全性，剂量为100～200mg／日，疗程3～12个月。一般说来，多数病人能耐受。剂量为每日100mg，疗程超过12个月者，其不良反应的发生率为28％；剂量为每日200mg，疗程为3个月者，其不良反应的发生率为19％，而服安慰剂者为15％。最常见的不良反应是胃肠道不适和头痛。与酮康唑相比，在同等治疗剂量情况下，伊曲康唑对微粒体酶的抑制或诱导效应较少。然而，伊曲康唑与其他药物之间有交叉作用，如利福平、苯妥英(钠)、息斯敏、特非那厂、西得、咪哒唑喃和三唑喃等。

伊曲康唑冲击疗法治疗甲真菌病产生了理想的药代动力学效应，药物在角蛋白中持续时间长，较快从血浆中被清除。治疗所需剂量和疗程取决于伊曲康唑在甲组织中的分布状况。本研究对伊曲康唑每月冲击治疗后(即每日400mg，每月服药1周，共3～4个月)，定量测定了伊曲康唑在指(趾)甲中的摄取和清除情况。此外，我们对趾甲中药代动力学与临床效果进行了探讨性相关分析。

病例、材料和方法

本实验组包括趾甲真菌病患者50例，均经直接镜检和真菌培养证实。其中25例(男12例，女13例)随机分配在3次冲击治疗组，25例(男12例，女13例)随机分配在4次冲击治疗组。试验之前3个月，停用全身抗真菌药物治疗，试验前2周，停用局部治疗。

所有参加试验的病人均同意参加，并按照欧洲共同体关于实施临床实验的官方指南准则进行。试验前，两组患者均未接受过伊曲康唑治疗。3次冲击治疗组中有1例患者在试验全过程中，接受了胰岛素(短效)皮下注射。

治疗方法患者分别接受3次冲击治疗和4次冲击治疗。3次冲击治疗方法是：伊曲康唑200mg，餐时同服，每日2次，每月第1周(即第1周，第5周和第9周)服药；4次冲击治疗方法是：伊曲康唑200mg，餐时同服，每日2次，每月第1周(即第1周、第5周、第9周和第13周)服药。

治疗后 最后一次冲击治疗后(即第1组的第9周和第2组的第13周)停止药物治疗，从治疗开始随访病人1年。评价

临床评价 从治疗开始到第6个月，每月进行1次临床检查，以后每2个月检查1次，共1年。试验开始时，选择受累最重的趾甲作为靶甲。每次观察均将甲营养不良、甲板分离和甲下角化过度程度作为评价指标，按4级计分(O=无，1=轻微，2：中度，3=严重)。以受累区面积的百分比记录靶甲甲板的损害，包括甲板的破坏部分和缺损部分。通过计算被感染甲的百分比来评价感染的发展或消退。从第3个月以后，按下列类别进行总体评价：治愈且没有残存甲畸形，治愈伴有残存甲畸形，显效，好转，无变化，恶化。临床治愈是指临床上治愈，不论甲有无畸形，临床有效是指治愈和显效。每次观察都做真菌学检查(包括直接镜检和培养)。真菌学治愈是指直接镜检和培养均为阴性。全程记录病人出现的不良反应。

两组病人在治疗3个月后，均用五级计分法评价患者对药物的耐受性(1=很好，2=好，3=较好，4=差，5=不能耐受)。甲组织中的药代动力学：每个月末，收集每个病人的末端甲组织，分别置于每个病人的指甲和趾甲样本容量中，用下文描述的方法，提取浸出物，用高压液相色谱法，每月检测1次每个病人指(趾)甲中的伊曲康唑浓度。

试剂和规格采用下列商品参照化合物(杨森生命科学部，Beerse，比利时)：伊曲康唑R51211及共内用标准剂(R51012)，并采用分光光度测定纯的己腈，n―庚烷和甲醇。另一种溶媒是分析纯，含有异戌乙醇。用双蒸馏水配制无机试剂(硫酸、氢氧化钠、醋胺和氨)。

伊曲康唑及共内用标准剂的原液按等量用，7醇制备(0．1mg／m1)。将伊曲康唑原液的浓度稀释到0．020mg／L，即为标准液。内用标准剂的原液稀释到终末浓度为2mg／L和10mg/L。

统计 不管病人协议书的顺应性，所有随机病人均进行意志治疗分析。所有统计试验均按5％显著性水平解释(双尾试验)。两组间进行人群和基本情况比较。离散变量用Fisher氏确切概率法分析。组间等级变量用Mann．WhitneyU检验。极微种属变量用卡方检验。治疗后好转或恶化的程序、真菌学治愈和临床的总体评价用Mann．WhitneyU检验。主要参数是临床疗效和真菌学治愈率。

用来分析效果的方法如下：用Cochran．Mantel．Haenszel统计控制感染类型法分析种属参数，用分层次Gehan．wilcoxon统计调查数据法分析时间差异；对其他参数，则用变异分析法分析感染类别和治疗组别。

(未完待续)