5-氟尿嘧啶现代给药系统研究进展

中图分类号：R943

文献标识码：A

文章编号：1006-1533(2007)10-0452-04

5-氟尿嘧啶(5-Fu)是药典收载的抗肿瘤经典药物，作用于DNA合成期，对食道癌、胃癌、结肠癌等消化系统癌症有显著的抑制作用，对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌也有一定疗效。但是，5-Fu口服吸收不规律，且副作用较大，不良反应有胃肠道反应、骨髓抑制、脱发、共济失调等，严重者甚至发生血性下泻而死亡。为降低不良反应发生率，提高疗效，国内很多学者开展了大量研究工作，将其制成不同的剂型，本文按不同剂型的研究进展作一概述。

1 微球或微囊

将药物包裹在不同载体材料制成的1～250 μm的微球中，能提高药物的靶向性，增强疗效，降低毒性，控制药物的释放速度。作为药物载体，要求微球本身无毒、无抗原性、性质稳定。5-Fu微球及微囊的载体材料主要有可生物降解的白蛋白、明胶、聚乳酸、壳聚糖、聚丙交酯等。

1.1 白蛋白微球

白蛋白微球是以牛血清白蛋白为载体制成的球状制剂，其生物相容性好，可生物降解，并具有缓释作用和靶向性。徐希明等[1，2]采用乳化热固化技术制备氟尿嘧啶白蛋白微球(Fu-BM)。以粒子(粒径

1.2 壳聚糖微球

壳聚糖(chitosan)来源丰富，具有良好的生物相容性和可降解性，其分解产物对人体无害，所制成的微球对特定器官组织具有靶向性，药物有缓释性。

梁桂媛等[4]采用两种不同的方法制备5-Fu壳聚糖微球，微球A采用乳化交联法制备，微球B是首先制备成白蛋白微球，然后在其表面固定壳聚糖。并研究了微球的一些基本特征，包括微球大小、形态与表面状态。结果表明，微球A及微球B粒径主要分布在3.5～6.5 μm和0.6～2.8μm范围内，药物含量分别为10.86%和8.52%，体外释放实验表明，在pH7.4的磷酸盐缓冲溶液中，微球B具有显著的缓释作用，其释放特征符合Higuchi方程。李可欣等[5]采用分散-交联法制备Fu壳聚糖微球，以包封率、粒径及微球形态为指标，考察了处方因素及工艺因素对壳聚糖微球的影响，并采用正交设计对处方进行了优化。结果微球包封率为4l.45%，平均粒径为218.3 μm，微球形态好。

1.3 聚乳酸微球

郑彩虹等[6]以牛血清白蛋白为模型药物，首先采用温和的乳化-离子交联法制得海藻酸钙微囊，然后在壳聚糖溶液中孵育形成海藻酸-壳聚糖双层微囊，最后采用O/O乳化法，将上述双层微囊分散入聚乳酸羟乙醇酸中，制成海藻酸-壳聚糖-聚乳酸羟乙醇酸复合微球。采用微量BCA试剂盒测定蛋白浓度，考察其包封率及释放行为，改变各种制备因素调节微球的释放特性。结果显示，复合微球粒径约30 μm，形态圆整。与单纯聚乳酸羟乙醇酸微球相比，包封率由60%～70%上升至80%以上。复合微球在磷酸盐缓冲液的1 h突释量由40%～50%下降至25%以下，在生理盐水中则进一步下降至5%以下。此方法保持了海藻酸-壳聚糖微囊对BSA具有的较高的包封效率，因此可以弥补单一聚乳酸羟乙醇酸微球包封率低的缺陷，同时通过减少BSA的泄漏，降低了药物的突释。沈正荣等[7]用DL-聚乳酸作载体，采用相分离-凝聚法制备含量为60%，粒径为105～180 μm的5-Fu微球，并对微球作了药物释放试验。结果表明，该微球具有较理想的缓释作用。

1.4 明胶微球

马威采用经改良的双相乳化冷凝聚合法制备5-Fu明胶微球，观察了制备工艺中的多种因素对结果的影响，以获得最佳条件。拟合5-Fu的标准吸收曲线，以紫外分光光度法测试制备的5-Fu明胶微球的药物包裹率、载药率，并模拟体内环境进行了体外药物释放曲线的测定并进行评估。结果表明，制备的5-Fu明胶微球颗粒为球形，在生理盐水中体积可膨胀。5-Fu明胶微球及所载化疗药物性质稳定，药物包裹率85.0%，载药率12.2%。在模拟体内温度及酸碱度的条件下，4 h内药物缓释95%。郝秀华等[8]采用乳化交联法制备5-Fu肝动脉栓塞明胶微球，以微球载药量、粒径、包封率为因变量对明胶浓度、乳化剂的用量、乳化转速这3个自变量的各水平进行多元线性回归和二项式拟合。结果表明，中心复合设计法优化微球制备工艺预测性良好。

1.5 聚丙交酯微球

吴伟等[9]采用溶剂挥发法制备Fu聚丙交酯微球，比较外水相Fu饱和与否，有机相Fu/聚丙交酯投料比对载药量及包封率的影响。光学及电子显微镜下对微球的外观形态进行考察，并对其体外释放进行初步探讨，结果制得的微球光滑圆整。Fu饱和外水相后可以提高其载药量及包封率，投料比对载药量、微球的粒径和跨距影响不大，包封率随投料比增大而减小。

1.6 其他

王奎旗等[10]选择价廉易得的甲壳胺为原料，以5-Fu为模型药物，用悬浮-交联成囊法，制备了5-Fu甲壳胺缓释微囊。小微囊的粒径在200～400 μm，大微囊的粒径在500～800 μm。杜佳丽等[11]选用丙烯酸树脂Eudragit S100为材料，采用液中干燥法制备的5-Fu微囊载药量为14.47%，微囊包封率为96.68%，在人工胃液、人工小肠液中10 h的累积释放率为18.5%。刘晓华[12]采用复方中药浸膏与5-Fu复合，以相分离的手段制成粒度、含药量、含磁量一定的磁性微球制剂，可在体外磁场的定向引导下，浓集并滞留在靶区癌组织上，定位释放药物，可提高靶区5-Fu浓度数十倍之多，明显提高疗效，减轻毒副作用。王立伟选择纳米活性炭微粒为载体，制备5-Fu-活性炭纳米微粒缓释制剂，游离抗癌药物浓度必需的5-Fu与活性炭的剂量比例根据吸附平衡曲线符合Freundlich方程可算出5-Fu吸附到活性炭上的量，往纳米炭混悬液中加入5-Fu，于37 ℃下以120 r/min的转速在液体混合器中振摇1 h，使其达到吸附平衡状态。通过纳米微粒吸附化疗药物的缓释效应而延长持续作用时间，提高肿瘤局部病灶内的化疗药物浓度，从而获得更好的抗肿瘤效应，同时降低血中药物浓度，减轻全身不良反应。

2 毫微粒( Nanoparticles ，NP)

NP是一类由天然高分子物质或合成高分子物质制成的粒径大小在10～1 000 nm范围的固体颗粒。NP是毫微球(Nanospheres，NS)和毫微囊( Nanocapsules ，NC )的集合名词，NS为球状结构，药物被包裹、溶解在基质中或吸附在表面，NC具膜壳状结构，药物被包裹在囊心或吸附在表面。作为药物载体，NP具有改变药物体内分布、释放速度，提高生物利用度，增强对生物膜的通透性等优点。

杨唐玉[13]采用乳液固化法制备Fu-肝素钠-牛血清白蛋白NP，并以口服给药的方式，研究了NP的肝靶向性。体外实验结果表明，NP在3 7 ℃，0.1 mol/L盐酸溶液中72 h累计释药达79.48%。

易以木等[14，15]采用乳液固化法制备5-Fu阿拉伯胶-白蛋白NP，其中白蛋白采用牛血清白蛋白。经透射电子显微镜测定，微粒的平均粒径为(228±61) nm(n=300)。将NP在酸性条件下100 ℃水解20 h，测得平均包封率为30.11%。体外实验结果表明，NP在37 ℃，0.1 mol/L盐酸溶液中36 h累计释药达88.2%。采用乳液固化法制备5-Fu海藻酸钠-牛血清白蛋白NP，并以口服给药的形式，研究NP的肝靶向性。透射电子显微镜测定NP的平均粒径为(166±34) nm(n=300)。以5-Fu为模型药物，将5-Fu海藻酸钠-牛血清白蛋白NP在稀盐酸(9～1 000)中100 ℃水解20 h，测得5-Fu的平均包封率为32.8%。体外实验结果表明，5-Fu海藻酸钠-牛血清白蛋白NP在37 ℃的稀盐酸中72 h累计释放达84.7%。

刘新玲等[16]采用复乳法制备5-Fu聚乳酸纳米NP，观察NP的大小、表面形态和结构以及NP载药率和体外药物释放曲线。制备的5-Fu纳米NP平均粒径为(191.000±0.202) nm；载药率为8.1%；首日药物突释率为38.3%，缓释时间为20 d。

3 纳米粒

李学明等[17]以生物可降解材料乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)制备氟尿嘧啶纳米粒，并对纳米粒的形态特征和体内外释放特性进行研究。采用复乳化-溶剂挥发法结合高压均质法制备5-Fu-PLGA纳米粒。用透射电镜观察纳米粒的形态，并对5-Fu-PLGA纳米粒的粒径及其分布、载药量、包封率、体内外释药进行了研究。结果表明，制得的5-Fu-PLGA 纳米粒为类球形实体粒子，平均粒径为85.4 nm，载药量为10.6%，包封率为52.7%，体外释药符合Higuchi方程：Q=5.851 6t1/2+8.735(r=0.992 3)。5-Fu水溶液组在体内半衰期(t1/2) 仅为0.36 h，峰浓度时间(Tmax)为0.26 h，浓度-时间曲线下面积(AUC)为18.15 h/(μg・ mL)，而同剂量的5-Fu-PLGA纳米粒在体内t1/2为2.35 h，Tmax为1.13 h，AUC为41.09 h/(μg・ mL)，制得的5-Fu-PLGA纳米粒可改变5-Fu体内的药物动力学行为，延长5-Fu在体内的循环时间，具有明显的缓释作用，口服吸收好，生物利用度有明显提高。

4 复乳

卜书红[18]以吐温-80和Span-80为乳化剂，用两步法制备5-Fu复合乳剂，建立了卫生学、形态观察、含量测定、产率测定等质控方法，并用离心法进行稳定性考察，经含量测定平均回收率为100.4%，RSD=1.27% (n=4)，产率为84.4%，药物在体外l h几乎完全释放，并且复乳稳定无变化。

5 微乳

杨青艳等[19]以注射用大豆油为油相，吐温-80和Span80为表面活性剂，丙二醇为助表面活性剂，制成W/O型5-Fu纳米乳剂。研究结果表明，纳米乳剂颗粒为圆形或椭圆形，粒径范围为20±10 nm，药物包裹率为85.06%，体外11 h药物释放50%，50 h缓释95%。

6 脂质体

肖旭[20]用正交设计法筛选5-Fu温度敏感性脂质体的制备工艺。用100 ℃水浴加热导致制剂破坏的方法作为稳定性测定标准，对制备工艺进行筛选。最终选定5-Fu温度敏感性脂质体的制备方法为：取主药和各种辅料，用匀浆机搅拌(7000 r/min)l h，再用超声波乳化器在超声强度、超声间隙50%状态下，超声l0 min，同时用水浴冷却，控制脂质体溶液温度在30～40 ℃之间。张奇等[21]采用反相蒸发法制备5-Fu脂质体制剂，结合冻融法，可使5-Fu的包封率达(45.31±0.2085)%。离心加速实验和ζ电位的测定进一步验证了冻融法可使脂质体稳定性提高。金涌采用反相蒸发法、反相蒸发法结合冻融法以及反相蒸发法结合钙融合法用半乳糖神经酰胺(GC)包封5-Fu，以包封率和稳定性为指标，选择最佳方法。结果平均包封率分别为25.2%，41.7%，52.5%；稳定性参数分别为0.047 ，0.033，0.031。第6个月包封率分别降低了44.4%，29.4%和27.2%。反相蒸发法结合钙融合法为较佳制备方法，制备包封率高，粒度均匀，性质较稳定。刘鑫采用逆相蒸发法和冻融法都可制得包封率较高的5-Fu磁性脂质体纳米粒。

7 药质体

李和平等[22]为了合成控释型高分子前药，以壳聚糖为载体材料、5-Fu为模型药物，设计并合成了壳聚糖-5-Fu高分子前药，其结构经红外光谱、紫外-可见光谱证明，采用紫外-可见光谱仪，测得其载药率为16.4%。在pH为7.2的磷酸盐缓冲溶液中，1个月的累积释药量约占总含药量的68%，体现出明显的缓释效果。

于波涛等[23]通过让5-Fu与硬脂酰氯进行反应，制备出5-Fu前体药物N1-硬脂酰-5-Fu，再将其溶解于四氢呋喃中，将乙酸-乙酸钠缓冲液(pH=4.0)快速加入到不断搅拌的上述四氢呋喃溶液中，制得乳白色胶体溶液(药质体)，其平均粒径为240.19 nm。给予动物氟尿嘧啶药质体后，药物主要浓集于肝脏，而血中药物浓度较低。药质体能使肝脏中5-Fu的浓度平均升高1倍以上(从29.78%升高至67.3%)。

8 结语

近年来，国内许多科学家都在努力探索5- Fu新的给药系统，并取得了一定的进展。5- Fu现有的剂型主要有：微球、微囊、毫微粒、微乳、复乳、纳米粒、脂质体和药质体。5- Fu的这些制剂已具有下列优点：改变药物体内分布，有一定的靶向性；能使药物在体内达到一定的缓慢作用；提高药物的生物利用度；增强对生物膜的通透性。同时它们也存在着载药量低、包封率低、稳定性差、辅料或有机试剂有毒等缺点，而且这些剂型大部分都集中在注射剂的给药途径，很少在口服剂型方面有所突破。理想的5- Fu制剂应具备服用方便、高效低毒、作用持久、具有靶向性等特点。所以国内许多科学家仍在继续努力探索5- Fu的给药系统。

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(收稿日期：2007-07-06)