恩替卡韦抗病毒研究进展

作者单位：264001 山东省烟台市传染病医院 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是世界性的健康问题。目前全世界HBV感染者约35亿，我国有HBV携带者12亿。HBV感染者沿着慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）、肝纤维化、肝硬化（liver cirrhosis，Lc）和原发性肝细胞癌（hepatocellulor carcinoma，HCC）的路线进行性发展，很多患者死于肝硬化及其相关并发症，少部分患者死于其最晚期阶段肝癌。对于慢性乙型肝炎的治疗尚无特效方法，治疗目标仍旧是满足于抑制乙型肝炎病毒的复制，减少肝细胞损伤，防止其按照上述路线进一步发展为肝硬化和肝癌。自从第一个核苷类似物拉米夫定于1998年被FDA批准为治疗慢性乙型肝炎的药物以来，其在抑制HBV复制，降低病毒血清含量，恢复肝功能，改善肝组织炎症坏死等病理学方面取得了长足的疗效。尽管如此，长期应用拉米夫定导致HBV耐药，病毒变异或停药后复发等情况在临床上是不可避免的。因此开发新的抗病毒更强的核苷类药物势在必行。恩替卡韦（ETV）是由美国布迈百施贵宝（BristolMyersSqubb）公司在研制开发的一种2戊环脱氧鸟嘌呤核苷类似物，发现有很强的抗HBV能力，最为关键的是其毒性相对很低、耐药率5年不超过2%。本文结合近年的最新研究成果进行综述。

1 药理作用

恩替卡韦是一种碳环2脱氧鸟苷类似物，口服吸收入肝细胞后，在细胞内通过磷酸化过程迅速变成具有活性的5三磷酸盐，该产物既是HBVDNA聚合酶的作用底物，又是DNA聚合酶的生物成分，它在肝炎病毒在复制的起始、逆转和DNA正链合成等3个阶段以剂量依赖的方式与dGTP竞争整合入DNA，从而抑制HBV复制。因此其抗病毒作用比其他核苷类似物强。

HepG2215肝细胞的研究表明，恩替卡韦体外抑制HBV的DNA，EC50为375nmoL/L，而只有在8 000倍高浓度下才会产生细胞毒性作用（CC50：30Umol/L），这说明，其具有很高的抗HBV作用，而细胞毒性很低。体外研究发现[2]恩替卡韦较其他两种抗HBV药物拉米夫定和阿德福韦酯等抗HBV复制能力强300倍以上。

2 临床研究

HbeAg阳性患者接受恩替卡韦治疗48周时，肝活检显示病理组织学改善情况优于拉米夫定组（P

Lai等的双盲、随机、多中心研究将慢性乙型肝炎患者分成4组，分别给予001、01、05 mg/d恩替卡韦和100 mg/d拉米夫定，治疗到22周时，01和05 mg/d组患者血清HBV的DNA水平下降数值分别比拉米夫定组多097和128个log10； 01、05 mg/d恩替卡韦组和拉米夫定组的DNA转阴率分别为618%、837%和575%。因此，恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者的疗效优于拉米夫定。

对于拉米夫定治疗后耐药的慢性乙肝患者，临床选择用药非常棘手。国际上公认，对于所有设计良好的临床随机对照试验的 Meta 分析是证明某种治疗方案 （药物）的有效性和安全性最可靠的依据。赵攀等[4]采用Meta法比较了恩替卡韦（剂量 1 mg/d）与阿德福韦酯（剂量10 mg/d）治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的效果，疗效判定指标为血清 HBV DNA 检测不到（阴转）。 Meta 分析结果显示，阿德福韦酯与恩替卡韦对拉米夫定耐药株的疗效差异有统计学意义（Z=226，P=002），相对危险度的 95%置信区间为 051～095。 认为恩替卡韦（1 mg/d）治疗拉米夫定耐药患者的 48 周疗效（血清 HBV DNA 阴转率）好于阿德福韦酯（10 mg/d）。

赵红[5]等观察恩替卡韦对乙型肝炎慢性肝衰竭患者肝功能及生存率的影响。治疗组63例乙型肝炎慢性衰竭患者在常规内科治疗基础上加用恩替卡韦05 mg/d，对照组采用常规内科治疗，观察12周内两组患者肝脏生化学指标、凝血酶原活动度（PTA）、HBV DNA低于检测下限的比率并进行随访，比较两组患者的生存率。结果发现在治疗第12周时治疗组PTA较对照组升高，差别具有统计学意义（P

黄志刚等探讨恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化临床疗效。他选取失代偿期乙肝肝硬化患者共44 例，随机分为治疗组 与对照组各22 例。两组均给予一般护肝治疗，对照组用拉米夫定100 mg，口服，1次/d；治疗组用恩替卡韦 05 mg，口服，1次/d。疗程均为52周。 结果两组患者在 HBV DNA 水平下降，改善肝功能、血清肝纤维化指标、凝血酶原活动度及 ChildPugh 积分等方面与治疗前比较，有统计学意义。 作者认为恩替卡韦治疗失代偿期乙肝肝硬化患者，疗效明确，安全性好[6]。该文例数较少，

代偿期乙型肝炎肝硬化和失代偿期肝硬化的治疗重点有差异。前者应该持续抑制HBV复制，改善肝功能及组织学变化，延缓向失代偿期肝硬化的进展，降低肝细胞癌的发生率，提高生存率；后者则要以持续抑制 HBV 复制、改善肝功能、延缓疾病进展、减低并发症的发生和提高生存率为目标。罗红彬等观察恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化 48 周的疗效。他们将96 例失代偿期乙型肝炎肝硬化患者被随机分为治疗组和对照组各48 例，治疗组给予恩替卡韦治疗 48 周。观察治疗前、治疗后 24 周和 48 周时的病毒学、生化学指标的变化情况。患者在接受恩替卡韦治疗后 24 周和 48 周时血清 HBV DNA 水平小于 1000 copies/ml比率分别为739%（34/46）和 857%（36/42），与对照组比较差别有显著性意义（P值分别等于 0009 和 0004）；血清丙氨酸氨基转移酶复常率分别为848%（39/46）和 880%（37/42），高于对照组的 525%（21/40）和 441%（15/34），差别有显著性意义（P值均为 0000）；ChildPugh 计分分别为（842±278）和（892±276），较治疗前明显下降，也比对照组的（1075±314）和（1141±269）明显降低（P值分别为0018和0044）。提示恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化患者能有效地抑制病毒复制，降低HBV DNA水平，同时可以改善肝功能及ChildPugh 计分等指标。

3 临床安全性

众多的试验表明：恩替卡韦非常易于耐受，与治疗相关的不良反应发生率与安慰剂相似（31%∶33%），且不良反应都是轻度的和可逆的，主要症状有疲劳、嗜睡、头晕、失眠等。

罗红彬的研究显示在治疗代偿期肝硬化的过程中，中未见明显的副作用发生，未见耐药情况发生，提示恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化是有效和安全的。

刘浏等[8]采用Mtra法研究了ETV与LVD或ADV安全性比较：6项研究中ETV与LVD或ADV常见不良反应如咽喉炎、ALT升高、上呼吸道感染、消化道症状等均无明显统计学差异，因严重不良反应而停药的发生率也类似。

总之，恩替卡韦不仅有很强的抗HBV能力，而且对肝细胞内的ccc DNA也有抑制作用。同时，其耐药率低， 临床安全性好[9]，是临床抗病毒治疗的一线药物，使更多的慢性肝炎患者避免于持续进展至肝硬化甚至肝癌，造福于广大肝病患者。

参 考 文 献

[1] Buti M， Oyagüez I， Lozano V， et al Cost effectiveness of firstline oral antiviral therapies for chronichepatitis B： a systematic reviewPharmacoeconomics， 2013，31（1）：6375.

[2] Tassopoulos N， Hadziyaonis S， Ciancian J， et al Enlecavir is superior in treating patients with chrnnic hepatitis B who have failed lamivudine therapy Hepatology， 2004， 40（supp14）： 673.

[3] 张武英，龙列明，冯冰，等拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者1年对比分析实用临床医药杂志， 2010，14（15）：7174.

[4] 赵攀，徐东平，管群慢性乙肝患者效果的比较 热带医学杂志， 2011，11（1）：6364.

[5] 赵红，王桂爽，谢雯等恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝衰竭的疗效观察 中华实验和临床感染病杂志（电子版） ，2011，5（2）：18894.

[6] 黄志刚，柳杰，许永萍恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化 传染病信息，2009，22（2）：112114.

[7] 罗红彬，胡中伟，郭家伟恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化48周疗效观察 实用肝脏病杂志，2009，12（2）：121123.

[8] 刘浏，贾柳萍，杨冬华，等恩替卡韦治疗中国人慢性乙型肝炎疗效的系统评价 中华实验和临床感染病杂志（电子版），2009，3（1）：4449.

[9] Wiens A， Lenzi L， Venson R， et al Comparative Efficacy of Oral Nucleoside or Nucleotide Analog Monotherapy Used in Chronic Hepatitis B： A MixedTreatment Comparison Metaanalysis Pharmacotherapy， 2013，33（2）：144151.