低氧诱导因子1(HIF―1)与动脉粥样硬化中炎症细胞关系的研究

摘要：迄今为止，动脉粥样硬化（AS）是冠状动脉疾病、颈动脉疾病和外周动脉疾病最常见的潜在原因，其与这些疾病的高发病率和死亡率均有关。缺氧地区的人都普遍存在动脉粥样硬化病变，并且病变的发展与载脂巨噬细胞的形成有关，该病变同时也增加局部炎症反应和血管再生。低氧诱导因子1（HIF-1）是缺氧的主要调节因子，它通过启动和促进泡沫细胞的形成、内皮细胞功能障碍、细胞凋亡，增加炎症反应促进血管生成，在动脉粥样硬化的进展中起着关键性作用。目前较为公认的观点认为，AS是一种炎症性疾病，越来越多的资料也表明炎症在AS中起重要作用。本文的目的是总结HIF-1与动脉粥样硬化中炎症细胞的关系。

关键词：低氧诱导因子；动脉粥样硬化；血管生成；炎症细胞

动脉粥样硬化是一种多因性疾病，近年来，AS的诊断与治疗有了长足进步，但人们对AS病因学方面的认识仍存在不足[1]。体内氧平衡的破坏可能会导致动脉粥样硬化。随着动脉粥样硬化病变的发展，动脉壁会增厚，扩散进入内膜的氧气也会明显减少。此外，HIF-1会导致动脉粥样硬化多个组成成分的功能障碍，，增加局部的炎症反应和血管生成。现就炎症和AS发生过程中炎症细胞及炎症介质作用的研究进展综述如下。

1 缺氧是动脉粥样硬化的重要特征

在人类粥样硬化斑块中的巨噬细胞内存在缺氧情况，这证明粥样硬化斑块存在组织缺氧。组织缺氧可能通过促进脂质堆积，增强炎症反映和血管生成从而促进病变进展。动脉粥样硬化形成的早期，导致粥样硬化形成的脂蛋白巨噬细胞吞噬后从内膜清除，从而导致泡沫细胞的积聚。组织缺氧使巨噬细胞中的脂滴形成增加，促进炎症介质的分泌，而脂滴可能发挥介导炎症反应的作用。一些文章也已经提出，斑块深层的缺氧可以通过激活某些血管生成蛋白质从而诱导血管生成。

2 HIF-1的分子特征

HIF-1是一种广泛表达的异质二聚体转录因子。它介导多细胞动物机体内的所有有核细胞对缺氧的低氧环境的适应反应。HIF-1由限速因子HIF-1a和基础表达的HIF-1b组成[2]。这两种蛋白均属于碱性螺旋-环-螺旋（bHLH）芳香烃核转位蛋白（PAS）超家族。这两个亚基的bHLH转录蛋白PAS家族结构域相互作用介导二者形成异二聚体，然后两个亚基中的一个碱性域与缺氧应答元件DAN序列发生作用。HIF-1b在细胞核例持续性表达，它不受低氧环境的影响，而HIF-1a亚基半衰期较短，而且对氧气高度敏感。HIF-1a的修饰发生在以下几个结构域，例如：缺氧反应元件（Hypoxia Response Element HRE） 的两个反式激活作用区域（刺激转录），N-端和C-端，以及一个介导氧气稳定性调控的氧依赖降解区域。

在正常氧含量条件下，脯氨酸残基在氧依赖降解域羟基化后HIF-1a被泛素化和蛋白酶体降解。在缺氧环境下，HIF-1a会蓄积并转移至细胞核内与HIF-1b异二聚化形成一个活性转录因子。HIF-1对低氧的感应发生在蛋白质水平，因为HIF-1a信使RNA的表达不变。在转录水平受HIF-1a调控的基因参与广泛的细胞功能事件，包括血管生成、血管反应性和重塑、血管舒缩性控制、葡萄糖和能量代谢、细胞的增殖和生存能力以及核苷酸代谢。在这些功能中有许多都与动脉粥样硬化的发病机理有关。HIF-1通过与位于增强子和启动子区域的顺式缺氧反应元件的50位碱基对结合，从而激活下游基因的表达。

3 动脉粥样化中的HIF-1和内皮细胞

血管内皮细胞是分布在血管内壁的一层扁平细胞，是循环血液与血管壁平滑肌之间的机械屏障。内皮细胞结构和功能的完整性，对维持血管壁的通透性、防御炎症反应等具有重要意义。内皮细胞受损和功能减退是AS发生的启动环节，其功能减退主要表现在正常的抗凝、抗氧化和抗细胞黏附作用减弱。内皮细胞在维持血管内稳态中起着至关重要的作用，主要包括以下方式：影响血管的紧张度，招募炎症细胞，产生促炎细胞因子，维持屏障及抗血栓形成作用。

当内皮细胞处于低氧环境中时，这些自平衡机制就会发生细微的变化[3]。内皮细胞能激活转录因子和释放细胞因子及生长因子，而低氧环境强烈影响着这一调节通路。一些研究已经评估了当内皮细胞缺氧时缺氧诱导因子的调节功能。HIF-1的激活使细胞适应性的改变他们的能量代谢从而使细胞能够存活。另一方面，HIF-1诱导血管生成因子的表达，包括血管内皮生成因子（VEGF）、血管内皮一氧化氮合酶和血小板衍生生长因子。HIF在血管内皮因子的表达中其重要作用已是不争的事实。

4 动脉粥样硬化中的HIF-1和白细胞

动脉粥样硬化的主要危险因素诱导可溶性白细胞粘附分子的分泌，促进单核细胞附着于内皮细胞上，趋化现象的因素进而促进单核细胞向内膜下层运动。单核细胞分化成巨噬细胞，然后吸收大量氧化的低密度脂蛋白，形成含有大量胆固醇的巨噬细胞，称为"泡沫细胞"，这是动脉粥样硬化斑块发展中的重要过程。在巨噬细胞中HIF-1a和HIF-2a的表达都受体外低氧环境的影响。此外巨噬细胞的成熟似乎必需HIF-1a。

淋巴细胞是一个重要的决定因素。先前发现受Th1细胞介导的细胞因子表达，主要是干扰素-γ调节的炎症反应诱导斑块内脂质和细胞积聚以及细胞凋亡程序。另外，Th2细胞可以分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-10和IL-13并协助B细胞产生抗体。Th1细胞和Th2细胞相互调节，相互抑制。最近，一项临床研究中发现，外周血中Th2细胞数的增高与减少颈总动脉平均内-中膜厚度相关，也与降低女性急性心肌梗死的风险相关。

B细胞也存在于AS病变中，但不如T细胞那样常见，B细胞主要存在于脾中，对AS具保护作用，因为脾切除老鼠AS病变加重可被B细胞的植入所逆转。虽然B淋巴细胞和浆细胞在内膜斑块中很少见，但可能大量存在于晚期内膜病变旁边的动脉外膜内。

综上所述，AS从起始发病到出现临床心血管事件的整个过程中，炎症反应都发挥着重要作用。然而目前对于众多环节所起的具体作用及其机制仍处于探索过程中。希望未来关于HIF-1a的调控和其在动脉粥样硬化中的作用的研究会更详细的阐述这个疾病的发病机制，为AS的临床治疗和新药研发提供了理论依据与新思路。

参考文献：

[1]Li JJ，Fang CH.Atheroscleritis is a more rational term for the pathological entity currently known as atherosclerosis [J].Med Hypotheses，2004，63（1）100-102.

[2]Semenza GL.Targeting HIF-1 for cancer therapy[J].Nat Rev Cancer 2003，3：721e32.

[3]Wang GL，Jiang BH，Rue EA，et al.Hypoxia-inducible factor 1 is a basic helixeloopehelixePASheterodimer regulated by cellular O2 tension[J].Proc Natl AcadSci USA，1995，92：5510e14