唑来膦酸治疗30例恶性肿瘤骨转移的疗效观察

【摘要】目的：评价唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的疗效及不良反应。方法：30例恶性肿瘤骨转移患者给予唑来膦酸4 mg， 加生理盐水100 ml稀释，静脉滴注30 min，每月1次，2个月后判断疗效1次。结果：显效9例，有效16例，无效5例，总有效率83.3％，不良反应为发热、骨关节痛、消化道反应等，发生率均较低。结论：唑来膦酸治疗骨转移引起的疼痛安全有效，值得临床推广应用。

【关键词】唑来膦酸；恶性肿瘤；骨转移

文章编号：1009-5519（2008）01-0012-03 中图分类号：R73 文献标识码：A

Observation on the curative effect of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastasis of m alignant tumor in 30 cases

HE Ying，XIONG Hai-lin，YUAN Xia

（Department of Oncology，The Central People's Hospital of Huizhou，Guangdong 516001，China）

【Abstract】Objective：To observe the curative effect and side effect of zoledronic acid in treating skeletal metastasis and m alignant tumor.Methods：30 patients with skeletal metastasis of m alignant tumor were treated with zoledronic acid 4 mg by intravenous drip once a month.Results：The numbers of remarkable effect,effect and inefficacy after treatment were 9,16 and 5 cases respectively，the total effective rate was 83.3%.The side effects were fever，osteoarticular pain，nausea and abdominal distention，but the incidence rate was low.Conclusion：Zoledrnic acid is effective and safe in the treatment of pain caused by skeletal metastasis，it can be used in clinic.

【Key words】Zoledronic acid；M alignant tumor；Skeletal metastasis

双膦酸盐治疗骨转移瘤是公认的有效药物，唑来膦酸是第三代双膦酸盐，其生物活性是已发现的药物中骨吸收能力最强[1]。2007年1~8月，我科对30例骨转移患者使用唑来膦酸治疗，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料：30例恶性肿瘤骨转移患者，男17例，女13例；年龄32～78岁，中位年龄55岁；肺癌12例，乳腺癌9例，消化道肿瘤5例，其他肿瘤4例。病例均经组织病理学或组织细胞学确诊为恶性肿瘤，经X线、CT、MRI或骨ECT证实为骨转移，并同时伴有相应部位明显骨痛；近2周未接受化疗或观察部位未接受放疗者，以及经内分泌治疗无效者；校正后血清钙值不低于正常值者；肝、肾功能测量值≤1.5倍正常值上限且心电图无明显异常者；预计生存期≥3个月。

1.2 治疗方法：注射用唑来膦酸4 mg加生理盐水100 ml稀释，静脉滴注30 min，每月1次，为1周期，至少2个周期后评价疗效。

1.3 止痛疗效评价标准：WHO疼痛分级标准：0级：无疼痛；1级：轻度，疼痛可忍受，能正常生活，睡眠不受影响；2级：中度，疼痛明显，不能忍受，睡眠受干扰，要求服用镇痛药物；3级：重度，疼痛剧烈不能忍受，需要镇痛药物，睡眠严重受干扰，可伴有植物神经功能紊乱表现或被动。显效：疼痛减轻2级；有效：疼痛减轻1级；无效：疼痛不减轻或加重。以显效加有效为有效率。

1.4 活动能力分级及疗效评价标准：ECOG评分标准：0级：活动能力完全正常；1级：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动；2级：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动；3级：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅；4级：卧床不起，生活不能自理。显效：活动能力提高两级或以上；有效：活动能力提高一级；无效：活动能力未提高或下降。

2 结果

2.1 止痛效果：30例患者治疗后显效9例，有效16例，无效5例，总有效率83.3％。各类肿瘤骨痛缓解有效率为：乳腺癌88.8％（8/9），肺癌83.3％（10/12），消化道肿瘤80.0％（4/5），其他肿瘤75.0％（3/4）。

2.2 活动能力改善情况：显效17例，有效7例，总有效率80.0％。

2.3 不良反应观察：发热6.6％，骨关节疼痛3.3％，消化道反应3.3％，经对症治疗后均可缓解；血、尿常规，肝肾功能，电解质及心电图等均无明显异常。

3 讨论

许多学者报道[2]，至少50％癌症患者死后尸解发现有骨转移，其中半数以上患者出现骨痛。骨转移癌病理多为溶骨性破坏，一般认为骨转移癌引起疼痛的机制为：（1）恶性肿瘤细胞和宿主细胞分泌的某些体液因子刺激破骨细胞，使溶骨过程加强，打破了骨吸收与骨形成之间的平衡，造成骨质破坏；（2）肿瘤细胞或附近炎症细胞分泌前列腺素、白介素－1、肿瘤细胞坏死因子等致痛性介质，刺激末梢神经；（3）肿瘤细胞浸润至骨膜及周围软组织。

双膦酸盐主要用于治疗和预防恶性肿瘤骨转移及骨代谢疾病。早期第一、二代双膦酸盐药物可有效缓解骨痛，但对肾脏有潜在严重的不良反应。第三代双膦酸盐药物，其作用强度更高，使用剂量更小，疗效持久，肾脏安全性好，不良反应低。唑来膦酸属第三代含氮双膦酸盐药物，它的咪唑侧链上含2个重要的氮原子，第二个氮原子使其作用强度大大高于其他双膦酸盐。其主要的药理作用是通过抑制破骨细胞的活性和诱导破骨细胞凋亡来抑制骨吸收[3]。还可以降低血清钙和磷的水平，增加尿钙和磷的排泄，使肿瘤相关高钙血症患者的血钙水平恢复正常。也可以通过诱导细胞凋亡或抑制血管生长，直接影响肿瘤细胞生长[4]。

Rosen等[5]在2003年和2004年报道了在随机对照临床试验中，唑来膦酸4 mg治疗9个月和21个月时，可以减少肺癌及其他实体瘤骨转移患者的并发症，受试人群共773例，包括非小细胞肺癌378例、肾癌74例、小细胞肺癌58例，原发灶不明51例、头颈部癌17例、甲状腺癌11例和其他肿瘤177例。唑来膦酸组至少产生1次SRE的患者百分比低于安慰剂组，该药可以显著延缓产生首次SRE的时间，显著降低SRE的年发生率。研究还发现，与安慰剂比，该药可以使患者产生骨骼事件的危险下降31％。该研究中，长期应用唑来膦酸的耐受性良好，各组最常见的不良事件为骨痛和一过性急性期反应，如恶心、贫血、便秘、呼吸困难和呕吐，除骨痛少于安慰组外，余急性期反应多于安慰组，大多为轻中度反应，一般给予支持治疗即可。

Vincenzi等[6]进一步分析了使用唑来膦酸后的细胞因子水平变化与疗效的关系。42例乳腺癌骨转移患者作为研究对象，在化疗前给予单剂唑来膦酸，并在用药后1、2、7、21天测定血循环中的血管内皮生长因子（VEGF）和干扰素（IFN）水平，发现VEGF进行性降低，最低峰在21天，其中有25例至少降低25％，而IFN则差异无统计学意义。VEGF降低患者较之未降的患者，首次SRE时间、骨进展时间、行为状态恶化时间更长，该研究提示唑来膦酸有抗血管生成活性，VEGF水平对首次SRE时间、骨进展时间、行为状态恶化时间有预后价值。

本组病例显示，唑来膦酸缓解骨痛的有效率为83.3％，对乳腺癌、肺癌止痛效果较好，活动能力改善80.0％，生活质量明显提高，且未发现不能耐受的不良反应，也无明显的心肝肾毒性及血象改变。综上所述，唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移疗效肯定，临床使用方便，在肿瘤骨转移治疗中占有越来越重要的地位，具有良好的临床应用前景。

参考文献：

[1] Green JR，Muller K，Jacquet AF，et al.Preclinical pharmacology of CGP429446，a new，potent，hetercyclic biphosphonate compound[J].J Bone Res，1994，9：745.

[2] 张天泽，徐光炜.肿瘤学[M].天津：天津科学技术出版社，2005.3.

[3] Croucher P，Jagdev S，Coleman R.The anti-tumor potential of zole-dronicacid[J].Breast，2003，12(2):30.

[4] Body JJ.Clinical research update:Zoledronic[J].Cancer，1997，15(8):1699.

[5] Rosen LS，David G，Gmon T，et al.Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the tretment of skeleat metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors:A randomized，Phase Ⅲ double-blind，placebo-controlled trial[J].Cancer，2004，100 (12): 2613.

[6] Vincenzi B，Santini D，Dicuonzo G，et al.Zoledronic acid related an-giogenesis modifications and survival in advanced breast cancer pa-tients[J].J Interferon Cytokine Res，2005，25(3):144.

收稿日期：2007-08-29