阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与氧化应激关系的探讨

作者单位：512026 广东医学院（吴艳）；广东省韶关市粤北人民医院（黄志）

通讯作者：吴艳

【摘要】 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome,OSAS）是一种发病率高且具有一定潜在危险的疾病，目前多研究证实OSAS与氧化应激密切相关，本文详细介绍了ROS、TBARS、8-isoPG、oxLDL、8-OhdG各氧化应激标记物水平以及抗氧化系统的变化，以探讨OSAS与氧化应激的关系。

【关键词】 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征； 氧化应激； 氧化应激标记物； 综述

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征是一种常见的慢性睡眠呼吸疾病，国外资料显示，其患病率成年男性为3%～7%,成年女性为2%～5%［1］。而中国大陆及香港部分调查显示，成人患病率为3.62%～4.63% ［2］。它导致全身多器官、多系统损害，又尤以心脑血管最为突出。但其机制尚不完全明确。研究发现，这些心脑血管损害有着共同的发病基础即动脉粥样硬化。而氧化应激与动脉粥样硬化关系密切，因此，氧化应激可能在OSAS患者发病过程中发挥着潜在作用。本文主要就两者之间的内在关系作一综述。

1 OSAS与氧化应激

OSAS是指睡眠时反复发生上气道坍塌阻塞，引起呼吸暂停和通气不足，伴打鼾、睡眠呼吸紊乱，频繁发生血氧饱和度下降，继而引发一系列病理生理改变和导致临床并发症［3］。OSAS是一种以夜间慢性间歇性低氧（chronic intermittent hypoxia,CHI）为特征的睡眠呼吸紊乱。OSAS的严重程度以呼吸暂停低通气指数或称呼吸紊乱指数（ apnea/ hypopnea index, AHI） 来衡量，即计数睡眠过程中总的呼吸暂停和低通气的次数，并通过睡眠时间进行分段。根据AHI分度：轻度AHI为5～14次/h，中度AHI为15～30次/h，重度AHI＞30次/h。

氧化应激的实质是机体的氧化能力与抗氧化能力失衡，氧化程度超出氧化物的清除能力，导致活性氧簇（reactive oxygen species,ROS） 在体内或细胞内蓄积而引起的细胞毒性，最终导致组织损伤的过程。OSAS患者在睡眠的过程中，由于上气道间断性阻塞引起反复发作的呼吸暂停、血氧饱和度下降以及组织缺氧，继之发生高通气使血氧恢复，这种现象称为缺氧/再氧合（hypoxia/reoxygenation），此过程中产生了过多的氧自由基改变了氧的平衡，结果导致氧化应激的发生［4］。

2 OSAS氧化应激标记物

机体的氧化应激程度可由若干氧化应激标志物的含量来反映。其中ROS是氧化应激的最直接依据，同时ROS与其他物质反应的产物亦可作为标志物间接证明氧化应激的存在，包括脂质过氧化物、氧化蛋白、DNA氧化损伤产物等［5］。

2.1 活性氧族（ROS） ROS具有高度化学活性，对细胞产生各种毒性作用，可以促使ATP消耗、钙稳态改变、脂质过氧化、DNA突变和损伤、蛋白质氧化和硝基化，甚至细胞凋亡和坏死。在生理状态下，ROS生成和代谢处于动态平衡。当体内氧化、抗氧化这两个体系失衡时，均会导致高浓度的ROS产生。Lavie［6］研究发现OSAS患者体内脂质过氧化物增多，其含量与呼吸紊乱指数（AHI）呈正相关；抗氧化物减少，其水平与AHI呈负相关，经CPAP治疗后脂质过氧化物有降低。Dyugovskaya等［7］研究了OSAS患者细胞黏附分子的表达和ROS的生成，结果显示，患者单核细胞中CD15和CD11c表达增强，它与ROS的产生密切相关，而且在细胞培养中观察到黏附分子使人内皮细胞和单核细胞之间的黏附性增强和ROS生成增多2.5倍（106.2±98.7 vs 42.7±11 MFI／cell，P

2.2 硫代巴比妥酸反应物（TBARS） 脂类过氧化物（LPO）在酸性环境加热分解产生丙二醛（MDA），而丙二醛能与硫代巴比妥酸（TBA）发生颜色反应的原理，定量测定样品中LPO和MDA的总含量，称其为TBA反应物（TBA-RS）。Lavie等［8］将114例OSAS患者作为试验组，选择与其年龄配对的30例非OSAS作为对照组，对晨起血浆氧化应激标志物TBARS进行研究,结果显示实验组较对照组明显增高（P

2.3 8-前列腺素（8-isoPG） 8-isoPG是脂质氧化和氧化应激中一个可靠的生物指标［9，10］，它是通过非环氧化酶催化自由基分解机制损伤脂质细胞膜花生四烯酸的产物，可由许多细胞如肥大细胞、巨噬细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、血小板和中性粒细胞等产生。Carpagnano等［11］通过监测OSAS患者呼出冷凝液（EBC）中8-isoPG证实了OSAS患者下呼吸道的氧化应激反应。其进一步研究结果显示，OSAS患者早晨EBC中8-isoPG（9.5±1.9） pg/ml和血浆中8-isoPG（9.7±1.5） pg/ml高于健康肥胖者（6.7±0.2） pg/ml和（7.1±0.3） pg/ml（P

2.4 氧化低密度脂蛋白（oxLDL） oxLDL是由于内皮细胞启动了LDL内部的脂质过氧化反应，从而导致其产生，oxLDL导致巨噬细胞转化为泡沫细胞，而泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化过程中最主要的病理标志。Punjabi等［13］报道，OSAS患者的血浆ox-LDL 较对照组升高，而超过1年的CPAP治疗能降低LDL反映氧化应激状态的灵敏度。

2.5 8-羟基脱氧鸟甘酸（8-OhdG） 8-OhdG可反映体内DNA氧化损伤程度，在氧化应激条件下水平明显升高，且随着病情的加重而升高，因此通过检测血清8-OhdG水平可以间接反映氧化应激的程度［14］。Yamauchi等［15］测定128例OSAS患者（严重OSAS患者58例，非严重者70例）尿中8-OhdG水平，结果严重OSAS患者尿中8-OhdG含量显著高于非严重OSAS患者（P0.03），且8-OhdG含量与睡眠呼吸监测指标存在相关性，故认为OSAS患者体内存在氧化DNA损伤，且严重OSAS患者重于非严重OSAS患者。平芬等［16］在研究8-OhdG与OSAS患者反映病情轻重程度的睡眠呼吸监测指标进行相关性分析时发现:血清8-OHdG水平与OSAS患者AHI、SaO2＜ 90%占总睡眠时间百分比、睡眠呼吸障碍事件时间占总睡眠时间百分比呈正相关，与睡眠呼吸障碍事件时最低SaO2及平均最低SaO2呈负相关，说明8-OHdG与OSAS存在着内在联系，其血清水平随着病情的加重和缺氧的严重程度而相应增加。患者体内8-OhdG的含量升高，可能与OSAS反复夜间低氧的病理状态下，引起组织内ROS大量产生，导致DNA氧化受损而产生8-OhdG。

3 OSAS抗氧化系统

机体抗氧化功能的降低促进了氧化应激的形成和加剧。抗氧化剂包括抗氧化酶与酶抗氧化剂，前者如过氧化氢、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等，后者如谷胱甘肽、维生素A/E等，能及时清除过多的氧化剂，是人体的保护系统。BarceóA等［17］研究发现，OSAS患者存在抗氧化功能的受损，表现在谷胱甘肽过氧化物酶、维生素A/E等抗氧化剂数量的减少，而且血浆总抗氧化能力同样较正常人下降。平芬等［16］研究结果显示, 与对照组比较, OSAS组以及合并高血压OSAS组锰超氧化物歧化酶（MnSOD）水平降低, 说明OSAS患者无论是否合并高血压MnSOD水平都降低；发现OSAS患者机体MnSOD水平与AHI、SaO2＜90%占总睡眠时间百分比、睡眠呼吸障碍事件总时间占总睡眠时间百分比均呈负相关（P

4 总结

综上所述，ROS、TBARS、8-isoPG、oxLDL、8-OhdG各氧化标志物水平以及抗氧化系统的改变与OSAS密切相关，说明阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者存在氧化应激水平的升高，并可能是OSAS的发病以及OSAS合并心脑血管疾病的原因之一。抗氧化剂在OSAS患者的临床应用中，目前尚处于尝试阶段，它是否可以延缓OSAS心脑血管疾病并发症，还有待进一步的研究。

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（收稿日期：2011-07-18）