口服避孕药最新发展概况

自20世纪60年代问世以来，口服避孕药因安全、高效且使用简便，一直是育龄妇女最常用的可逆性避孕选择。其中，复合口服避孕药由雌激素和孕激素组成：雌激素抑制排卵，孕激素则通过使子宫颈黏液变稠和子宫内膜衬层改变而阻止植入，两药作用具有协同效应，避孕效力非常可靠。复合口服避孕药发展至今已成为一类相当成熟的药物类别，但为进一步提高适用性和依从性，制药公司仍在不时推出新型复合口服避孕药，以期最大程度地满足不同育龄妇女的避孕需求。此外，紧急避孕药的研究与开发也取得了实质性的进步。本文概要介绍近5年来在美国获准上市的新口服避孕药。

1四相复合口服避孕药

2010年5月，美国FDA批准了第一种四相复合口服避孕药Natazia。它不仅是迄今全球范围内获准上市的唯一一种四相复合口服避孕药，且其雌激素和孕激素组分即戊酸雌二醇（estradiol valerate）和地诺孕素（dienogest）也是在美首次获准用作复合口服避孕药的激素组分。其中，戊酸雌二醇属天然雌激素雌二醇（estradiol）的酯衍生物，在体内会转化为雌二醇；地诺孕素则是一种第三代孕激素，以雄激素活性低为显著特点。Natazia每经期每天的具体用药方案为：先服用戊酸雌二醇3 m2 d，再依次服用由戊酸雌二醇2 mg和地诺孕素2 mg组成的复合片剂5 d以及由戊酸雌二醇2 mg和地诺孕素3 mg组成的复合片剂17 d，然后分别服用戊酸雌二醇1 m和赋形剂各2 d。

Natazia口服避孕的有效性和安全性已得到两项分别在北美和欧洲进行的合计包括1 867例18～35岁间健康妇女的Ⅲ期多中心、开放性、单组临床试验的确认。这两项研究显示，Natazia的Pearl指数（每年每100妇女的避孕失败率）分别为1.64和1.04[1]，避孕效力与含炔雌醇（ethinyl estradiol）20 μg的复合口服避孕药相当。Natazia的最常见不良反应为头痛/偏头痛、子宫出血/不规则月经、疼痛/不适/触痛、恶心/呕吐、痤疮和体重增加。

需指出的是，尽管多相复合口服避孕药的设计目的在于通过模拟正常经期中的雌激素和孕激素水平变化以减少单相复合口服避孕药的不良反应，但迄今尚无临床研究证实多相复合口服避孕药在预防妊娠和改善出血相关不良反应方面的实际益处[2, 3]，故现单相复合口服避孕药仍应用作一线复合口服避孕药。

224/4 d用复合口服避孕药

与经典的复合口服避孕药以每经期前21 d用药、然后7 d只服用赋形剂方案不同，24/4 d用复合口服避孕药以在每经期前24 d连续用药、然后4 d服用赋形剂方案使用。此类复合口服避孕药原仅有Loestrin 24 FE一种，每经期每天的具体用药方案为：先服用由炔雌醇20 μg和醋酸炔诺酮（norethindrone acetate）1 mg组成的复合片剂24 d，然后服用富马酸亚铁（ferrous fumarate）75 m4 d。24/4 d用复合口服避孕药的设计目的是减少撤退性出血水平和斑滴发生率，使妇女有一期短、量少且可预测的经期，而这些益处已经得到一项临床研究的确认[4]。

2006年3月，美国FDA批准了第二种24/4 d用复合口服避孕药Yaz，其每经期每天的具体用药方案为：先服用由炔雌醇20 μg和屈螺酮（drospirenone）3 mg组成的复合片剂24 d，然后服用赋形剂4 d。Yaz中所含孕激素为屈螺酮，后者还有明显的抗炎皮质激素和抗雄激素活性，能导致轻度尿钠排泄、抵消雌激素的钠和水潴留效应。但屈螺酮可能引致高钾血症，用药者需定期接受血钾水平监测。

一项包括1 027例17～36岁间健康妇女的大型Ⅲ期临床试验显示，Yaz的Pearl指数为1.41[5]。该研究也发现，Yaz能够提供妇女可以预测的每月1次撤退性出血（经期），且突破性出血发生率与其它复合口服避孕药相当，临床试验中因不规则出血这一不良反应而中止用药者的比例仅为0.7%。Yaz的不良反应与其它复合口服避孕药相似，具体症状包括上呼吸道感染、头痛、疼痛、阴道念珠菌病或酵母菌感染、白带增多或阴道溢液、腹泻以及恶心等。

2010年12月，美国FDA还批准了另一种24/4 d用、也是迄今第一种咀嚼用复合口服避孕药，其每经期每天的具体用药方案为：先咀嚼服用由炔雌醇25 μg和炔诺酮0.8 mg组成的复合片剂24 d，然后咀嚼服用富马酸亚铁75 m4 d。一项总计包括1 677例18～46岁间健康妇女的1年期Ⅲ期、多中心、开放性临床试验显示，该咀嚼用复合口服避孕药在1 251例18～35岁间妇女中的Pearl指数为2.01[6]。这项研究还证实，用药妇女约在每经期的第27或28天发生撤退性出血，且撤退性出血期短（平均3.7 d）并可预测，最常见不良反应则与其它复合口服避孕药相似。

3延长经期复合口服避孕药

延长经期复合口服避孕药是一类84/7 d用复合口服避孕药，设计目的在于将撤退性出血次数自经典的21/7 d用复合口服避孕药的每月1次减至每季1次，而这对患有痛经或子宫内膜异位症等经期相关疾病的避孕妇女是很有益的。第一种延长经期复合口服避孕药是于2003年上市的Seasonale。2006年5月，美国FDA批准了第二种延长经期复合口服避孕药Seasonique，后者每季每天的具体用药方案为：先连续服用由炔雌醇30 μg和左炔诺孕酮（levonorgestrel）0.15 mg组成的复合片剂84 d，然后服用炔雌醇10 μ7 d（在Seasonale中，这7 d服用的是赋形剂）。其中每季最后7 d改用低剂量雌激素的目的是减少雌激素撤退相关不良反应，尽管迄今还未进行过Seasonale和Seasonique的临床对照研究。

Seasonique口服避孕的有效性和安全性已得到一项总计包括1 006例18～40岁间健康妇女的1年期Ⅲ期、多中心、开放性、随机临床试验的确认。该研究显示，Seasonique在18～35岁间妇女中的Pearl指数为1.34[7]，最常见不良反应为不规则出血、体重增加以及痤疮。

2008年10月，美国FDA又批准了迄今第一种低剂量延长经期复合口服避孕药LoSeasonique，其每季每天的具体用药方案为：先连续服用由炔雌醇20 μg和左炔诺孕酮0.1 mg组成的复合片剂84 d，然后服用炔雌醇10 μ7 d。一项总计包括2 185例18～41岁间健康妇女的1年期Ⅲ期多中心、开放性临床试验显示，LoSeasonique在18～35岁间妇女中的Pearl指数为2.74[8]，最常见不良反应是不规则和子宫出血、触痛、头痛、恶心和呕吐等。

总的来说，延长经期复合口服避孕药虽可减少撤退性出血次数，但突破性出血发生率较高，临床试验中因出血问题而中止用药的妇女比例也较经典的21/7 d用复合口服避孕药高。

4连续用药复合口服避孕药

连续用药复合口服避孕药是指1年365 d每天用药的一类复合口服避孕药，是希望没有经期出血妇女的一种很有吸引力的避孕选择。迄今全球市场上只有一种连续用药复合口服避孕药，即2007年5月美国FDA批准的Lybrel，后者每年每天的具体用药方案为：全年365 d每天服用由炔雌醇20 μg和左炔诺孕酮0.09 mg组成的复合片剂。

Lybrel口服避孕的有效性和安全性已得到两项合计包括2 400多例18～49岁间健康妇女的1年期Ⅲ期多中心、开放性临床试验的确认。其中一项主要研究显示，Lybrel在18～35岁间妇女中的Pearl指数为2.38[9]。Lybrel的不规则出血和斑滴发生率较高，但会随继续用药而趋逐渐降低。例如，伴或不伴斑滴的出血发生率将从第1个经期的93.9%降至第13个经期的21%，不伴出血的斑滴发生率将从第6个经期的26.7%降至第13个经期的20.2%。研究发现，在连续用药1年的最后1个经期时，58.7%的妇女达到了经闭状态，79%的妇女报告已无出血。简而言之，妇女在考虑选用Lybrel作为避孕方法时，必须就服用Lybrel后的无预期经期的便利性和可能存在的用药前期较频繁的不规则出血和（或）斑滴的不便性进行利弊权衡。

5超低剂量复合口服避孕药

2010年10月，美国FDA批准了一种迄今在全球范围内含雌激素剂量最低的复合口服避孕药Lo Loestrin FE，其每经期每天的具体用药方案为：先服用由炔雌醇10 μg和醋酸炔诺酮1 mg组成的复合片剂24 d，然后再分别服用炔雌醇10 μ和富马酸亚铁75 m各2 d。Lo Loestrin FE实是一种改良的24/4 d用复合口服避孕药。与其它含炔雌醇20～35 μg的低剂量和常规剂量复合口服避孕药相比，Lo Loestrin FE中的雌激素含量极低，故在理论上可能降低长期用药时的雌激素相关不良反应。

一项总计包括1 270例18～35岁间健康妇女的1年期Ⅲ期、多中心、开放性、单组、非对照临床试验显示，Lo Loestrin FE的Pearl指数为2.92[10]，最常见不良反应是恶心和呕吐、头痛、不规则出血、痛经、体重增加、触痛、痤疮、腹痛、焦虑和情绪低落等。Lo Loestrin FE的避孕效力似有所降低（从数值上看），但至今还未与常规剂量和低剂量复合口服避孕药进行过避孕效力和安全性的直接比较研究。

6含叶酸类物质复合口服避孕药

2010年9月，美国FDA批准了迄今第一种含叶酸类物质复合口服避孕药Beyaz，后者属24/4 d用口服避孕药，每经期每天的具体用药方案为：先服用由炔雌醇20 μg、屈螺酮3 mg和左甲叶酸钙（levomefolate calcium）451 μg组成的复合片剂24 d，然后服用左甲叶酸钙451 μ4 d。2010年12月，美国FDA又批准了第二种含叶酸类物质复合口服避孕药Safyral。Safyral属21/7 d用口服避孕药，其每经期每天的具体用药方案为：先服用由炔雌醇30 μg、屈螺酮3 mg和左甲叶酸钙451 μg组成的复合片剂21 d，然后服用左甲叶酸钙451 μ7 d。

Beyaz和Safyral实际上分别是已上市的复合口服避孕药Yaz和Yasmin的改良型产品，不同处均仅在于加入了左甲叶酸钙，以提高妇女在用药期间的叶酸水平，防止避孕失败或中止用药不久就受孕胎儿发生脊柱裂等神经管缺陷。左甲叶酸钙是叶酸在食物中存在的一种主要形态，与叶酸一样都属水溶性B族维生素，能帮助人体产生并维持新的细胞。由于妇女叶酸水平低与她们所怀胎儿发生神经管缺陷相关，故美国FDA及疾病控制与预防中心等组织先前已一致推荐，所有育龄妇女均应每日至少补充叶酸400 μg（折合成左甲叶酸钙为451 μg），且叶酸补充在受孕前1个月至受孕后3个月内最为关键。

Beyaz和Safyral提高用药妇女叶酸水平的作用已经得到一项在美国进行的总计包括379例18～40岁健康妇女的24周多中心、随机、双盲、活性药物对照、平行组临床试验的确认[11, 12]。一项在德国进行的药效学研究还显示，妇女在中止服用Beyaz或Safyral后数周内，她们的叶酸水平仍处在提高状态[11, 12]。

7紧急避孕药

紧急避孕药是一类在无保护或避孕失败后服用以预防妊娠的特殊类型口服避孕药，原主要以由2片各含左炔诺孕酮0.75 m剂组成的Plan B为主，具体用药方案是在无保护或避孕失败后72 h（3 d）内相隔12 h各服1片，避孕效力在85%左右。后因临床试验证实，在无保护后72 h内1次服用左炔诺孕酮1.5 mg紧急避孕的效力与Plan B相当[13]，故美国FDA已于2009年7月批准左炔诺孕酮1.5 m剂以Plan B One-Step的商品名用作紧急避孕药（中国也已批准此剂量方案）。Plan B和Plan B One-Step均应在无保护或避孕失败后尽可能早地服用：服用时间越早，避孕效力越高。

2010年8月，美国FDA还批准了一种新型紧急避孕药醋酸乌利司他（ulipristal acetate/Ella），后者是迄今全球范围内获准上市的第一种专门设计、开发用于紧急避孕的药物。醋酸乌利司他属合成孕酮受体调节剂，通过抑制或延缓排卵而产生妊娠预防作用。醋酸乌利司他在无保护或避孕失败后120 h（5 d）内单剂30 mg服用预防妊娠的有效性和安全性已得到一项Ⅲ期多中心、随机、单盲临床试验的确认。该研究证实，在无保护后72 h内服用，醋酸乌利司他的避孕效力至少与左炔诺孕酮方案（风险比为0.68）；而在无保护后72～120 h内服用，醋酸乌利司他的避孕效力显著优于左炔诺孕酮方案（风险比为0.57）[14, 15]。醋酸乌利司他的紧急避孕效力在无保护或避孕失败后120 h内不会随用药时间的延迟而降低，常见不良反应与左炔诺孕酮方案相似，主要是头痛、恶心、腹痛、痛经、疲劳和头晕等。

8结语

以上概要介绍了美国近5年来批准上市的新口服避孕药，它们用于妊娠预防均安全、高效，能为满足不同育龄妇女的避孕需求提供更广泛的临床选择，值得国内医药界关注。有关统计表明，我国现年人工流产例数常年高达1 200万人次以上，这从一个侧面反映了当前国内避孕药具的覆盖程度及其可选择性方面的不足。因此，重视避孕药具的发展趋势，开发安全性更好、不良反应更少、使用更简便和依从性更高的各种（类）避孕药具仍应是我国医药界应予担负的重要社会责职之一！

参考文献

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（收稿日期：2011-03-10）