培美曲塞加顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的效果

[摘要] 目的 探讨培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效。 方法 将2010年1月～2011年12月在驻马店市中心医院住院的94例晚期非小细胞肺患者分为两组，研究组48例，对照组46例。对照组采用吉西他滨1000 mg/m2，d1，联合顺铂25 mg/m2，d1～3。研究组采用培美曲塞500 mg/m2，d1，联合顺铂25 mg/m2，d1～3，两组均以21 d为1个周期重复。观察并比较两组的疗效、中位疾病进展时间（TTP）、中位生存期（MST）以及生活质量提高率和降低率。治疗期间观察不良反应。 结果 对照组的总有效率为71.7%，研究组的总有效率为83.3%，差异有统计学意义（P < 0.05）。对照组与研究组中位无疾病进展时间（mPFS）分别为3.8个月和5.2个月，差异有统计学意义（P < 0.05）；对照组与研究组中位生存时间（MST）分别为11.2个月和15.8个月，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组生活质量提高率和降低率比较，对照组KPS评分提高18例（39.1%），稳定18例（39.1%），降低10例（21.7%），研究组KPS评分提高为21例（43.8%），稳定22例（45.8%），降低5例（10.4%），两组提高率和降低率比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组的不良反应主要为骨髓抑制、恶心呕吐、脱发及周身乏力。研究组中骨髓抑制及恶心呕吐发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），其他不良反应发生率两组相似（P > 0.05）。 结论 培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效较顺铂的疗效显著，且毒性反应明显减少，可作为晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗用药。

[关键词] 非小细胞肺癌；化疗；顺铂；培美曲塞

[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）05（b）-0088-03

肺癌是当今世界最常见的恶性肿瘤之一，肺癌的发病率、病死率居恶性肿瘤第一位[1]。早期诊断肺癌比较困难，非小细胞肺癌占肺癌患者发病率的80%左右，大部分患者发现时已属晚期。大部分肺癌患者确诊时已丧失手术机会，当前非小细胞肺癌的治疗仍然以化疗为首选[2]。培美曲塞是一种多靶点抗叶酸制剂。培美曲塞与顺铂联用治疗非小细胞肺癌，目前国内报道较少[3]。本研究94例晚期非小细胞肺癌患者，对其中48例患者采用培美曲塞联合顺铂治疗，本研究旨在观察培美曲塞加顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的效果及毒性反应，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年1月～2011年12月河南省驻马店市中心医院住院的晚期非小细胞肺癌患者94例，男62例，女32例；年龄56～79岁，平均（64.6±9.3）岁；参照中华人民共和国卫生部医政司编《中国常见恶性肿瘤诊治规范诊断标准》所有患者符合非小细胞肺癌的诊断标准[4]，均为腺癌；ⅢB期55例，Ⅳ期39例；卡氏功能状态（Karnofsky，KPS）评分>60分；有临床病历相关资料记录完善。所有患者经过医院伦理委员会通过，患者知情同意，并签署同意书。分为两组，对照组46例，男31例，女15例，年龄57～78岁，平均（64.3±9.7）岁；研究组48例，男31例，女17例，年龄56～79岁，平均（64.2±9.5）岁。排除无明确病理诊断者，有严重肝、肾、心脏功能不全发症者。两组患者的年龄、性别、病程等比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组采用吉西他滨1000 mg/m2，d1，联合顺铂25 mg/m2，d1～3。研究组采用培美曲塞500 mg/m2，d1，联合顺铂25 mg/m2，d1～3，两组均为每21天为1个周期重复。化疗前口服地塞米松8 mg，0.5 h肌注苯海拉明40 mg，静注西咪替丁300 mg。

1.3 观察指标及疗效判断标准

给药前及给药后每2个周期进行详细的病史、体检、KPS评分、血常规、肝肾功能检查。治疗前后行CT观察肿瘤大小，根据肿瘤病灶变化情况判定。近期疗效判定标准按RECIST评估标准分为：完全缓解（CR）：病变完全消失，维持4周以上；部分缓解（PR）：肿瘤最大单径总和体积缩小30%以上，维持4周以上；稳定（SD）：没有新病灶出现，肿块体积缩小未达30%，维持4周以上；进展（PD）：出现新病灶，最大单径总和增大大于20%。总有效率=（CR+PR+SD）/总例数×100%[5]。中位疾病进展时间（TTP）治疗开始至半数患者疾病出现进展时间；中位生存期（MST）累积生存率为50%时所对应的生存时间。生活质量：按KPS体力状况评分标准，治疗后KPS增多≥10分者为提高，减少≥10分者为降低，介于两者之间为稳定[6]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法计算中位无疾病进展时间（mPFS）、MST，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较

2.3 生活质量变化

2.4 两组不良反应比较

3 讨论

肺癌是严重影响人类生存质量和生命健康的恶性疾病之一，临床上是一种比较常见的恶性肿瘤，非小细胞肺癌在肺癌的发生率比较高，患者的生存期短，治疗有效率及治愈率均比较低[7-8]。非小细胞肺癌的化疗已有50多年历史，虽然许多抗癌新药不断应用于临床治疗，但肺癌的死亡率仍呈增加趋势。近几年来随着新药的不断出现，非小细胞肺癌的治疗效果得到了较大的改善。

20世纪90年代以来，第三代化疗药物吉西他滨与顺铂联合方案已成为晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗方案。研究表明，吉西他滨虽对非小细胞肺癌疗效较好，但不可忽视的是这个方案易促使患者出现血小板和白细胞减少从而引起骨髓毒性症状，在一定程度上影响了临床的推广使用。

抗癌新药培美曲塞的问世，为非小细胞肺癌患者提供了新的选择，研究显示，对非鳞癌患者培美曲塞显著延长了患者的生存期和提高了化疗的有效率。两项Ⅱ期临床研究显示培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌，有效率可达45%，MST为10.9个月，用培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌总有效率为46.1%[9]。

目前临床治疗手段主要是手术切除，但由于大部分非小细胞肺癌患者确诊的时候已经为晚期，失去了最佳手术机会。故以化疗为主的综合治疗手段成为治疗非小细胞肺癌的主要方法。术后化疗是消灭残存、控制小转移灶的重要方法。

近年来研究表明，以铂类为基础联合抗癌药治疗非小细胞肺癌的短期疗效明显，但副作用较大，长期生存无明显改善。因此探讨改善毒性反应较小能够保证患者长期效果的治疗方法具有重要临床意义，本组研究探讨培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效。吉西他滨联合铂类作为标准方案治疗非小细胞肺癌的疗效是肯定的，故本文以吉西他滨作为对照组。结果显示，两组治疗总有效率比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。对照组与研究组mPFS分别为3.8个月和5.2个月，两组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）；对照组与研究组MST分别为11.2个月和15.8个月，两组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组生活质量提高率和降低率比较，对照组和研究组KPS评分提高率和降低率比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。可见培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效较顺铂的疗效显著，且毒性反应明显减少，可作为晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗用药。

培美曲塞是一种新型的多靶点抗叶酸制剂，不良反应少，与铂类药物联合应用治疗晚期非小细胞肺癌目前受到推崇。其结构上核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制[10-11]。其作用的靶点包括甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶（GARFT）、二氢叶酸还原酶（DHFR）、胸苷酸合成酶（TS），这三种酶是叶酸依赖性辅酶，代谢的异常会影响胸腺和嘌呤嘧啶核苷生物合成的整个阶段。培美曲塞通过细胞膜上的叶酸结合蛋白和运载叶酸的载体进入细胞内。培美曲塞在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸。多谷氨酸起到抑制甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶和胸苷酸合成酶作用，多谷氨酸化增多，在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而使药物在肿瘤细胞内的作用时间延长[12]。通过抑制多靶点效应，导致胸腺和嘌呤嘧啶核苷的合成降低，含量减少，从而促使肿瘤细胞RNA和DNA合成障碍，起到抗肿瘤的作用。研究显示，培美曲塞对肺癌、乳腺癌、结肠癌、间皮瘤、胃癌及胰腺癌等多种肿瘤具有抗瘤活性[13-14]。美国FDA已批准培美曲塞作为晚期非小细胞肺癌二线标准治疗药物。本研究入组患者病理类型均为腺癌，两组疗效有明显差异，与国外报道不完全相符，本组研究有效率较高，分析可能与本实验入组的病例均为晚期多处转移的患者相关，病期较晚导致疗效不佳、预后较差。

培美曲塞主要副作用为骨髓抑制、恶心呕吐、脱发、皮疹、乏力、肾功能损伤以及肝功能异常等。临床常补充地塞米松可预防皮疹的出现，维生素和叶酸降低骨髓抑制的发生。顺铂的主要副作用为胃肠道反应恶心呕吐、脱发等，经止吐对症处理患者得到改善。两组的不良反应主要为骨髓抑制、恶心呕吐、脱发及周身乏力。研究组中骨髓抑制及恶心呕吐发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），其他不良反应发生率两组相似（P > 0.05）。可见对照组患者不良反应患者较多，从而中止治疗而影响到疗效。考虑到可能是吉西他滨采用1250 mg/m2，剂量大从而影响受试者用药周期，给患者将带来更为严重的不良反应，其利益受到更大的损害。本研究与国外Ⅲ期临床研究比较：国外临床中不良反应如中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、贫血等症状的发生率一般在20%以下，而本研究中上述症状的发生率有的在20%以上；可能是由于服药的患者机体差别较大，对同样的药物所产生的耐受性和副作用有一定的差异所致。

综上所述，培美曲塞与铂类联合化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌疗效显著，没有严重的副作用，耐受性、安全性、依从性好，是较为理想的治疗方案，能明显改善患者生活质量。其短期效果较好，中远期疗效还有待进一步研究。

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（收稿日期：2013-02-20 本文编辑：张瑜杰）