脑白质疏松症及相关认知障碍的研究进展

【摘要】 脑白质疏松症是老年人脑部常见的一种影像学改变，概念一经提出即引起神经病学及神经影像学学者的关注，经研究发现，脑白质疏松症是脑小血管疾病的一种，可对认知功能造成不同程度的损害。本文主要探讨脑白质疏松症可能的病变机制及相关认知障碍。

【关键词】 脑白质疏松症； 认知障碍

Research Advance in Leukoaraiosis and Related Cognitive Disorder/LI Qian， HU Feng-yun， ZHAO Lu-qing.//Medical Innovation of China，2015，12（36）：150-153

【Abstract】 Leukoaraiosis（LA） is a common imageological change in the elderly. Numerous studies carried out that LA is a kind of cerebral small vessel disease， and can cause varying degrees of damage on cognitive function. This article reviews the research advance in the mechanisms of LA and the related cognitive disorder.

【Key words】 Leukoaraiosis； Cognitive disorder

First-author’s address：Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.36.049

脑白质疏松症（Leukoaraiosis，LA）是1987年由Hachinski等[1]提出的影像学术语，其特征是在CT（computerized tomographic）上呈低密度灶，在磁共振成像（magnetic resonance imaging ，MRI）的T2加权像（T2-weighted imaging，T2WI）及液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery ，FLAIR）呈现高信号，T1加权像（T1-weighted imaging，T1WI）上则呈等信号或稍低信号，弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）无明显高信号[2]。经过20多年的研究发现，LA是一种很常见的脑小血管疾病[3]，在50岁以上的人群中发病率为40%～70%，在人群中的发病率为50%～100%[4]，独立危险因素是年龄增长和高血压[5-7]，其他危险因素还有糖尿病、高同型半胱氨酸血症、超敏C反应蛋白、抽烟、高脂血症等[2，8]。近年来颅脑成像技术广泛应用于临床，提高了LA的诊断率，但LA的病理及发病机制仍有争议。早期LA患者除原发病外可无临床症状，随着LA的进展，会逐渐出现认知功能障碍、下肢功能障碍、尿失禁、抑郁症等临床表现[4]，所以，如何能够发现早期的白质损害并加以干预，从而延缓痴呆的进展，显得尤为重要。本文将对LA的病理生理机制及相关认知障碍方面的研究进展进行回顾和展望。

1 LA的病理变化

LA提出早期就发现，病变白质会不均匀缩小、血管密度减低，基本的病理学改变为髓鞘苍白化、血管周围间隙增宽、胶质细胞增生、轴突脱失、室管膜细胞丧失[9]。目前比较公认LA是一种脑小血管疾病，无论是新出现的白质病变还是原有病灶扩大，均是一个循序渐进的过程[10]。对不同等级LA进行病理研究发现，病变的白质部位血管改变逐渐为：血管壁玻璃样增厚和粥样硬化（也称作小血管病变）到脂透明膜病变（血管壁可见杂乱无章的巨噬细胞）再到纤维素样坏死，在无症状的老年人，大多数血管管壁呈透明样增厚的同心圆状粥样斑块形成[8]。然而，LA是否与大血管粥样硬化有关仍存在争议[7，11]。此外，LA也被认为是散在的淀粉样脑血管病（Congophilic amyloid angiopathy，CAA）的一种特点，因为小穿支动脉周围淀粉沉积比动脉硬化的部位多见[8-9]。

2 LA的发病机制

有关LA的发病机制尚不完全清楚且争议较多，主要学说有以下几个。

2.1 缺血低灌注 脑室周围深部白质由穿支动脉供血，所以当大脑缺血或低灌注时很容易出现缺血改变。普遍认为，与小动脉急性闭塞引起的腔隙性梗死相比，LA为大脑白质慢性缺血导致的不完全性梗死[12]，病变的白质部位存在脑血流量（cerebral blood flow，CBF）和血管活动性（cerebrovascular reactivity ，CVR）降低[13-14]。从分子病理学角度，LA部位存在免疫反应性低氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor-1α， HIF-1α）和HIF-2α升高及基质金属蛋白酶-7（ matrix metalloproteinase-7，MMP7）的表达[15]，HIFs持续表达可反映脑组织低灌注[16]。然而，有争议的是分不清脑血流量降低是LA脑组织损伤的原因还是结果[8]。

2.2 血脑屏障完整性的破坏 血脑屏障完整性被破坏，引起血浆内物质如蛋白质、细胞因子等外渗到脑实质并引起细胞外基质水缩合反应增加，最终导致血管源性脑水肿和有害物质释放[2]。在LA患者的白质及脑脊液中发现外渗血浆蛋白的数量及比例与LA程度相关，这提示血浆成分可能是通过血脑屏障渗透到白质中的[8]。在轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment ，MCI）患者脑脊液中也发现存在τ蛋白、炎性介质、C-反应蛋白等物质，并且它们和认知功能障碍的严重性呈正相关。利用动态对比增强MRI对白蛋白进行标记也发现，广泛脑白质损害伴有血脑屏障的破坏[17]。

2.3 内皮损伤 内皮损伤学说或许可将缺血低灌注理论和血脑屏障破坏理论联系起来。损伤的内皮可导致血浆蛋白渗透到血管壁，使血管壁肿胀进而出现玻璃样变和纤维化、管壁增厚、管腔狭窄、血流速度减慢，最终导致由这些血管供血的脑组织局部缺血。同时，血管内皮损伤可进一步导致血脑屏障的破坏，使正常情况下不能透过血脑屏障的血浆成分进入细胞间隙和脑实质，损伤神经元和神经胶质细胞。所以，有学者认为脑白质病变的机制可能是慢性缺血、血管和血脑屏障破坏，或者是这两种机制共同作用的结果，内皮功能紊乱可能是小血管缺血发展过程中的第一步[18]。但也有学者提出，内皮损伤亦可出现在其他脑血管疾病，不大可能是该疾病的独特过程[19]。

2.4 炎症和免疫反应 最近的研究提出炎症反应和免疫机制在白质损伤包括慢性脑供血不足中起重要作用，LA是中枢神经系统的炎症反应。研究发现，血清白介素-6（IL-6）水平与脑室周围以及深部白质高信号评分显著相关，除IL-6外，其他炎性介质还有肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1等[17]。炎性因子的产生可导致局部灌注不足，脑小血管的缺血缺氧炎性反应会导致认知功能障碍的发生，并且加速其进展，其中CD73水平增高起重要作用，它通过激活神经胶质细胞，释放炎症介质如IL-1β、IL-6、TNF-α[20]。近期的基因学研究也支持炎症反应和免疫应答机制的存在，同时提到LA的遗传可能性为55%-80%[4]。但是，炎症和免疫反应机制发生的具体过程目前仍不清楚，更缺乏相应的数据资料。

3 LA相关认知障碍

脑白质主要起纤维联系作用，将皮质与皮质下灰质连接起来，构成完整的功能系统，白质病变可导致各功能区之间的纤维联系中断，引起相应的功能障碍。LA在前期常无临床症状，随着时间的推移逐渐出现认知障碍、步态障碍及跌倒、尿失禁、情绪障碍等，严重的白质病变可导致姿态异常、上运动神经元症状等[18-21]，其中对认知功能的损害主要表现为信息加工处理速度和执行功能的减退[22-23]。近年来，轻度白质病变和MCI也成为研究的热点，已有充分的证据证明，早期发现和干预LA，能够控制甚至阻止白质病变的进展[21]。

3.1 LA相关认知障碍的形成机制 大脑深部白质束广泛性损害可引起皮质-皮质或皮质-皮质下信息传导的中断，从而造成全脑认知功能下降[3]，其中额叶和枕叶白质损害多引起执行功能、视空间能力和记忆力下降，顶叶白质损害的体积与定向力障碍和语言障碍有关[17]。然而，相对于大脑其他部位，LA对额叶的损害可能更严重，其中前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）在认知功能调节过程中起到重要作用[24]。PFC背部参与工作记忆及情景记的形成，同时与PFC及其他脑区之间存在大量纤维连接，白质损害所导致的纤维中断最终引起执行能力和记忆力的下降。此外，大脑额叶-纹状体环路的破坏也可造成认知功能障碍，传入纹状体的大部分纤维来自PFC，并且在脑室周围白质及大脑深部白质区域走行很宽，这些纤维的破坏主要引起记忆力减退及信息加工传递速度减慢，其中尾状核萎缩会导致执行能力下降。

最近的研究发现，严重白质损害的患者通常会有较严重的皮质萎缩，额颞叶皮质变薄与认知功能下降有关。Anil等[25]采用图表理论（Graph theory）构建了皮质的形态，可以评估皮质萎缩的程度，同时获取了脑区之间联系的网络结构，可得知不同脑区之间的关系。他们发现白质损害越严重，额颞部皮质厚度相对越薄，其病理生理学机制尚不清楚，相比而言，旁中央区的皮质厚度反而相对增厚，可能是对WMH造成的损害的一种代偿机制。同时他们发现胼胝体、内囊、放射冠、丘脑后放射、上纵束和外囊区域的白质损害程度与额颞部的皮质厚度呈负相关。

3.2 神经影像学的发展 目前各种磁共振成像技术已经用于对LA的研究，DWI及DTI对大脑超微结构的损害较为敏感，可对LA进行量化[3]，DTI可通过纤维示踪技术来重建大脑神经纤维束的走行，是活体显示神经纤维束轨迹唯一的方法。用DTI对LA患者的白质纤维重建发现，病变白质区域存在大量神经纤维束的中断，与正常脑组织比，LA区域的平均弥散率（mean diffusivity，MD）相对较高、弥散各项异性（fractional anisotropy，FA）降低[26]。Dini等[27]已经利用DTI重建了与额叶联系的六个白质纤维束，即上纵束、钩状束、额桥束、额枕下束、胼胝体膝部、弓状束，Zemmoura等[28]首次结合核磁示踪技术、激光扫描、FIBRASCAN（一种三维重建软件）对大脑白质纤维进行了解剖。随着对LA的认识更深入，LA引起MCI也逐渐引起国内外的重视，国内学者Sun等[29]首次对MCI病变特点的研究发现，MCI患者在DTI上也会出现白质束FA及MD的改变，可见轻度LA也会导致神经纤维微观结构的损害，如大脑半球之间、边缘系统、额叶的白质束等，同时发现，受损害的部位多在与额叶联系的纤维。此外，磁共振波谱成像（Magnetic Resonance Spectroscopy，MRS）可无创性检测活体组织内化学物质的动态变化及代谢的改变，也用于LA的研究[30]，功能磁共振成像（Functional MR Imaging，fMRI）对研究运动功能传导时大脑的生理学变化及神经系统疾病如脑卒中、CADASIAL等的病理生理改变有重要意义[3]。

4 总结

LA是一种很常见的脑小血管疾病，也是老年MCI的主要原因。LA概念的提出距今已有二十多年，这期间有诸多争议及富有成果的研究，在最近十余年中，一些争议已经有了结果，例如：LA的基本病理学改变已较明确，与认知功能的关系已经被证实，然而，其发病机制仍不十分清楚，但新的理论的不断提出，如内皮损伤学说、炎症与免疫反应机制等，使得对LA的认识更加完善。与此同时，一些新的问题也逐渐引起重视，如为什么LA会同时出现在其他神经系统疾病（帕金森病、多发性硬化等）？老年和青年起病的LA发病机制是否相同？除了控制危险因素有没有更好地早期干预措施？这些问题的发现为将来的进一步研究提供了方向。

综上所述，LA远不是一个偶然无害的老龄化的结果，仍需要更进一步的研究来完善对它的认识，并且在临床工作中如何能够提高广大患者重视并做好预防措施，依然任重而道远。

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（收稿日期：2015-09-26） （本文编辑：蔡元元）