表观遗传学调控的研究现状及其存在的问题

一、表观遗传学调控的分子机制

基因表达正确与否，既受控于DNA序列，又受制于表观遗传学信息。表观遗传学主要通过DNA的甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调控等方式控制基因表达。近年发现，副突变也包含有表观遗传性质的变化。

1.DNA甲基化

DNA甲基化是由酶介导的一种化学修饰，即将甲基选择性地添加到蛋白质、DNA或RNA上，虽未改变核苷酸顺序及组成，但基因表达却受影响。其修饰有多种方式，即被修饰位点的碱基可以是腺嘌呤N-6位、胞嘧啶的N-4位、鸟嘌呤的N-7位和胞嘧啶的C-5位，分别由不同的DNA甲基化酶催化。在真核生物DNA中，5-甲基胞嘧啶是唯一存在的化学性修饰碱基，CG二核苷酸是最主要的甲基化位点。DNA甲基化时，胞嘧啶从DNA双螺旋突出，进入能与酶结合的裂隙中，在胞嘧啶甲基转移酶催化下，有活性的甲基从S-腺苷甲硫氨酸转移至胞嘧啶5-位上，形成5-甲基胞嘧啶（5mC）。DNA甲基化不仅可影响细胞基因的表达，而且这种影响还可随细胞分裂而遗传并持续下去。因此，它是一类高于基因水平的基因调控机制，是将基因型与表型联系起来的一条纽带。在哺乳动物细胞的基因组DNA中，约有3%～5%的胞嘧啶是以5-甲基胞嘧啶形式存在的，同时70%的5-甲基胞嘧啶参与了CpG序列的形成，而非甲基化的CpG序列则与管家基因以及组织特异性表达基因有关。因而CpG的甲基化与否在基因的表达中起重要作用。高度甲基化的基因，如女性两条X染色体中的一条处于失活状态，而为细胞存活所需一直处于活性转录状态的持家基因则始终处于低水平的甲基化。在生物发育的某一阶段或细胞分化的某种状态下，原先处于甲基化状态的基因，也可以被诱导去除甲基化，而出现转录活性。

2.组蛋白修饰

组蛋白是真核生物染色体的基本结构蛋白，是一类小分子碱性蛋白质。组蛋白有两个活性末端：羧基端和氨基端。羧基端与组蛋白分子间的相互作用和DNA缠绕有关，而氨基端则与其他调节蛋白和DNA作用有关，且富含赖氨酸，具有极度精细的变化区，这类变化由乙酰化、磷酸化、甲基化等共价修饰引起。这些修饰可作为一种标记或语言，是“组蛋白密码”的基本组成元素。这种组蛋白密码可被一系列特定的蛋白质所识别，并将其转译成一种特定的染色质状态以实现对特定基因的调节，这显著地扩大了遗传密码的信息储存量。

3.染色质重塑

真核生物染色质是一切遗传学过程的物质基础，染色质构型局部和整体的动态改变，是基因功能调控的关键因素。染色体重塑是指染色质位置和结构的变化，主要涉及在能量驱动下核小体的置换或重新排列，它改变了核小体在基因启动子区的排列，增加了基因转录装置和启动子的可接近性。染色质重塑的发生和组蛋白N端尾巴修饰密切相关，尤其是对组蛋白H3和H4的修饰。修饰直接影响核小体的结构，并为其他蛋白提供了和DNA作用的结合位点。染色质重塑主要包括两种类型：一类是含有组蛋白乙酰转移酶和脱乙酰酶的化学修饰;另一类是依赖ATP的物理修饰，利用ATP水解释放的能量解开组蛋白和DNA的结合，使转录得以进行。

4.非编码RNA

调控有多种功能性非编码RNA可对基因表达水平进行干扰。各种生物中双链RNA（dsRNA）可通过不同途径被分割成小的干涉RNA（siRNA）或RNAi。RNA干涉（RNAi）属于转录后基因沉默，它可使转录后的同源mRNA降解，使同系的DNA序列发生修饰性变化（甲基化），使rRNA甲基化，从而使目的基因表达沉默。

5.副突变

副突变是指一个等位基因可以使其同源基因的转录产生稳定可遗传变化，即一个等位基因被另外一个等位基因在转录水平上被沉默且这种能力可遗传。这种现象是1956年R.A.Brink在研究玉米的R基因座位时发现的。此后在其他植物、真菌甚至小鼠中发现。

二、遗传学和表观遗传学的关系

传统遗传学认为遗传信息储存于DNA的序列中，它主要研究基因序列改变所致的基因表达水平的变化，是基因质的变化;表观遗传学则认为遗传信息是DNA甲基化形式和组蛋白密码、RNA干涉等，它实际上是以基因表达水平为主的量变遗传学。表观遗传变异也能遗传，并具重要的表型效应，但其不同于基因突变。在整个生命过程中，表观遗传学机制能对激素、生长因子等调节分子传递的环境信息在不改变DNA序列的情况下做出反应。因此，只有二者彼此协同，生命过程才能按序正常进行，否则就会出现异常。由此可见，遗传学和表观遗传学系统既相区别、彼此影响，又相辅相成，共同确保细胞的正常功能。

三、表观遗传学研究的应用前景

表观遗传学补充了“中心法则”忽略的两个问题，即哪些因素决定了基因的正常转录和翻译以及核酸并不是存储遗传信息的唯一载体;在分子水平上，表观遗传学解释了DNA序列所不能解释的诸多奇怪的现象。例如，同一等位基因可因亲源性别不同而产生不同的基因印记疾病，疾病严重程度也可因亲源性别而异。表观遗传学信息还可直接与药物、饮食、生活习惯和环境因素等联系起来，营养状态能够通过改变表观遗传以导致癌症发生，尤其是维生素和必需氨基酸。

此外，表观遗传学信息的改变，对包括人体在内的哺乳动物基因组有广泛而重要的效应，如转录抑制、基因组印记、细胞凋亡、染色体灭活等。DNA甲基化模式的改变，尤其是某些抑癌基因局部甲基化水平的异常增加，在肿瘤的发生和发展过程中起到了不容忽视的作用。研究发现：肿瘤细胞DNA存在广泛的低甲基化和局部区域的高甲基化共存现象，以及总的甲基化能力增高，这三个特征各以不同的机制共同参与甲基化在肿瘤发生、发展中的作用。如胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌等众多恶性肿瘤都不同程度地存在一个或多个肿瘤抑制基因CpG岛甲基化。而表观遗传学改变在本质上的可逆性，又为肿瘤的防治提供了新的策略。所以，随着表观遗传学研究的深入，肯定会对人类生长发育、肿瘤发生以及遗传病的发病机制及其防治做出新的贡献，也必将在其他领域中展示其不可估量的作用和广阔的前景。

（作者单位：内蒙古巴彦淖尔市临河区第一中学）