介孔二氧化硅纳米微粒作为基因载体在肿瘤治疗领域的应用

【摘要】介孔二氧化硅纳米微粒（MSNs）具有独特的结构特征和较好的生物相容性，在生物医学领域具有良好的应用潜力，其中最广泛的应用就是MSNs作为药物或基因载体。本综述介绍了MSNs作为药物或基因载体进行抗肿瘤治疗的最新研究进展，同时MSNs还能减少抗肿瘤药物的毒副作用，进而改善治疗效果。

【关键词】介孔二氧化硅；纳米微粒；基因载体；肿瘤治疗

【中图分类号】R979.1【文献标识码】A【文章编号】1004-4949（2013）08-260-02

1 简介

自20世纪70年代，“基因治疗”这一概念被提出以来，基因治疗首先被应用于单基因遗传病的治疗，继之肿瘤的基因治疗很快也成为研究的热点，被认为是继手术、放疗、化疗后第四类恶性肿瘤治疗技术，显示了很好的前景和希望，但仍存在一些问题需要解决。基因载体就是其中较突出的问题。如何找到一个高效、靶向，在体内长循环的基因载体一直是各国科学家努力探索的重点和热点。

在体内，裸药物的生物利用度较差，而且细胞摄取效果不理想。由于DNA、siRNA或mRNA带负电荷使它们不容易被细胞内化，且生物稳定性差，半衰期较短。若病毒作为基因转运载体，应该注意其生物安全性。非病毒转运通过电穿孔，磁转染和声孔效应实现，但这些方法都存在局限性，并且需要一种载体。

纳米颗粒具有表面效应、小尺寸效应等特性，同时具有很大的比表面积，易与其他原子相结合而稳定。由于纳米颗粒的这些特点，将纳米颗粒作为基因载体用于恶性肿瘤的基因治疗正在全面开展。通过运用纳米载体进行全身给药，人们发现以DNA、siRNA或mRNA为基础的药物拥有良好的发展前景。

2 MSN作为基因载体在肿瘤治疗中的应用

MSNs具有粒径分布窄，能够有效地保护运载基因直到靶位点，良好的表面改性能够优化质粒吸附和释放等特性。一些报道关注于质粒DNA吸附于MSNs的微粒表面还是孔隙内部，相关体外实验仍在进行。在许多MSNs作为基因载体的报道中，DNA主要是吸附到阳离子修饰的MSNs外表面。Nel等[1，2]，将siRNA 和DNA吸附到PEI修饰的MSNs表面。N/P比达到10-100时，可以完全吸附。正如预期那样，PEI涂层的高正电荷密度有利于基因吸附，对照组粒子用一种有机磷进行修饰，其对核酸的吸附能力远远低于PEI。

提高基因的吸附能力可以使用两种方法，即优化吸附条件和增大MSNs介孔孔径。Gu等[3]证实了短的鲑鱼DNA在特定条件下（盐酸胍，2M，pH5）吸附到小孔隙MSNs（直径70nm 介孔孔径2.7nm），最大载重量为121.6mgDNA/gMSN，这一数值明显高于DNA只吸附到粒子外表面时的载重量值。MSNs对DNA吸附能力受温度影响。在T20 °C时，越来越多的DNA 随温度升高而解吸。在1h内，接近生理温度时观测到DNA几乎完全解吸。在与鲑鱼DNA吸附实验相同的条件下，Gu 等[4] 又进行了将siRNA封装到MSNs介孔的研究，但几乎没有观察到siRNA吸附。在脱水条件下（66.7% 乙醇），无论用N.C. siRNA还是EGFP siRNA，siRNA吸附结果均为13.5 mg siRNA/g MSN（siRNA均衡浓度80 μg/ml）。这一结果突出强调优化亲水性药物吸附条件的重要性。在siRNA均衡浓度为170 μg/ml时，高达27.5 mg siRNA/g MSN几乎完全吸附在MSNs的介孔内。为了包覆孔隙，25 kDa PEI吸附到MSNs。体外研究表明，困在PEI-MSNs介孔内的siRNA可以有效地防止核酸酶降解。

增大MSNs介孔孔径同样能够提高基因的吸附能力。Gao等[5]制备了氨基改性的MSNs（粒径 70-300nm），粒子表面有许多孔径达20nm的笼形介孔。在PBS缓冲液中，荧光素酶质粒DNA吸附到MSNs，粒子表面的氨基基团与带负电荷的DNA相互作用，能够保护质粒DNA免受核酸酶降解。Kim等[6]报道说，在PBS缓冲液中，荧光素酶质粒DNA可以吸附到高负载阿霉素的MSNs（粒径250nm 介孔孔径23nm）。

3 前景展望

MSN作为基因载体进行肿瘤治疗已取得较大进展，但仍存在很多问题。相信随着技术的进步，针对肿瘤的组织学类型或其特定的基因背景，可以诞生一系列优越的治疗系统，与传统的治疗手段相结合，使人类能最终攻克肿瘤。

参考文献

[1]Xia T，Kovochich M，Liong M，et al.Polyethyleneimine coating enhances the cellular uptake of mesoporous silica nanoparticles and allows safe delivery of siRNA and DNA con-structs [J].ACS Nano，2009，3 （10）：32733286.

[2]Meng HA，Liong M，Xia T，et al.Engineered design of mesoporous silica nanoparticles to deliver DOXorubicin and P-glycoprotein siRNA to overcome drug resistance in a cancer cell line [J].ACS Nano，2010，4（8）：45394550.

[3]Wang TT，Chai F，Fu Q，et al..Uniform hollow mesoporous silica nanocages for drug delivery in vitro and in vivo for liver cancer therapy [J].J Mater Chem，2011，21（14）：52995306.

[4]Li X，Xie QR，Zhang J，et al.The packaging of siRNA within the mesoporous structure of silica nanoparticles [J]. Biomaterials ， 2011，32（35）：95469556.

[5]Gao F，Botella P，Corma A，et al.Monodispersed mesoporous silica nanoparticles with very large pores for enhanced adsorption and release of DNA [J].J Phys Chem B，2009，113 （6）：1796-804.

[6]Kim MH，Na HK，Kim YK，et al.Facile synthesis of monodispersed mesoporous silica nanoparticles with ultralarge pores and their application in gene delivery [J]. ACS Nano，2011，5（5）：35683576.