紫杉醇药物洗脱支架在冠心病介入治疗中的研究进展

中图分类号：R541.4 R256.2 文献标识码：A 文章编号：1672-1349（2011）06-0730-03

1929年德国医生福斯曼独创了心脏导管检查技术，从而奠定了心血管疾病介入治疗的基础。随着心脏导管检查技术的不断发展、成熟，1977年Gruentzing Myler和Hann在Sanfrancisco进行了首例人体经皮冠脉成形术（PTCA），至20世纪90年代冠脉支架已经被广泛应用于临床心血管疾病的治疗。而冠状动脉内药物洗脱支架（durg-eluting stent，DES）的临床应用则被誉为冠心病介入治疗领域中的第三个里程碑【sup】［1-4］【/sup】。目前上市的药物洗脱支架的药物涂层主要有紫杉醇、雷帕霉素及其两者的类似物。本文就紫杉醇药物洗脱支架在冠心病介入治疗中的研究进展作一综述。

20世纪90年代初，冠状动脉支架植入取代单纯球囊扩张术，显著降低了术后再狭窄率。但是由于金属裸支架的再狭窄发生率达15%～30%，制约了冠心病介入治疗远期疗效。药物洗脱支架的问世显著降低了支架再狭窄和靶血管重建率【sup】［5-8］【/sup】，在预防冠心病介入治疗后再狭窄的疗效有美好的前景。PCI术后再狭窄发生的原因主要包括4种反应：血栓的形成；细胞的炎性反应；平滑肌细胞的迁移与增生；血管的弹性回缩，关键是血管壁的弹性回缩和血管内膜增生【sup】［9，10］【/sup】，而内膜的增生却类似良性肿瘤增殖。因此,根据这一生物学特性,把多种具有抗增殖作用的抗肿瘤药物制成多种药物涂层支架,从而达到抑制和预防PCI术后再狭窄,其中紫杉醇药物涂层支架是最有代表性的一种【sup】［11-13］【/sup】。

1 紫杉醇的抗增生机制

紫杉醇是一种由短叶红豆杉树皮提取复杂二萜类化合物。主要是通过与微管蛋白的α端和β端同时结合，使大量微管非正常地聚合，导致细胞骨架平衡状态的改变，产生结构的畸变，使其失去正常的功能，造成细胞发育停止于G0/G1期和G1/GM期，细胞的有丝分裂阻止于丝状分裂期，最终达到抑制血管平滑肌的分裂、增殖，减少再狭窄的发生。

2 紫杉醇药物涂层支架的基础研究

自从紫杉醇药物涂层支架问世以来，众多学者对其疗效和机制作了各种研究发现：紫杉醇抑制新生内膜的程度呈药物剂量依赖性。Drachman等【sup】［14］【/sup】将紫杉醇涂层支架植入兔双侧骼动脉内皮剥脱处发现，涂层支架组的平均新生内膜面积较裸支架组明显减少。在Scollott等【sup】［15，16］【/sup】的研究中则进一步发现各种浓度不同的紫杉醇使血管平滑肌细胞数呈现不同程度的减少、体积变小、骨架改变，并且在高浓度时可见较多凋亡细胞。从而证实紫杉醇对血管平滑肌细胞的抑制程度呈剂量依赖性。

在体内局部给药方面，Heldman等【sup】［17］【/sup】将含不同剂量的紫杉醇涂层支架分别植入到猪心冠脉的左前降支中，4周后对冠脉进行造影，发现各组新生内膜面积随着紫杉醇剂量的增加而逐步减少。Farb等【sup】［18］【/sup】则在兔骼动脉内植入含不同浓度的紫杉醇支架，不但发现紫杉醇抑制新生内膜增生的作用呈剂量依赖性，也发现局部动脉不良反应的严重程度也随着紫杉醇剂量的增加而加重，不良反应包括内膜及中膜出血、局部内膜非内皮化反应、纤维蛋白沉积、内膜及外膜炎症、中膜细胞坏死和内膜细胞增生。

在全身给药方面，Kolodgie等【sup】［19］【/sup】在兔双侧骼动脉（内皮剥脱模型）中分别注入不同剂量的微粒型紫杉醇后发现，高剂量组的支架内平均新生内膜厚度显著低于低剂量组与对照组；一部分接受二次剂量注射的白兔，支架内的新生内膜仍被抑制在较低水平。

3 紫杉醇涂层支架的临床研究

紫杉醇涂层支架的临床安全性研究主要有TAXUS系列试验。TAXUS-Ⅰ安全试验【sup】［20］【/sup】采用载紫杉醇多聚物支架与裸支架对照，不但证明了浸有紫杉醇的NRI支架是安全可靠的，还证明了这种方法可以降低血管内膜增生。TAXUS-Ⅱ试验【sup】［21］【/sup】证实应用TAXUS支架可显著减少迟发的支架远端边缘的管腔丢失。TAXUS-Ⅲ试验【sup】［22，23］【/sup】验证了紫杉醇释放支架治疗支架内再狭窄（SIR）的安全性及可行性，证明了支架置入时完全覆盖病变处可减少再次干预。TAXUS-IV【sup】［24］【/sup】试验表明，术后12个月药物支架组主要心血管不良事件发生率（Major Adverse Cardio vascular Events，MACE）和靶病变重建（Target Lesion Revasculation TLR）发生率显著低于裸支架组。TAXUS-V试验【sup】［25］【/sup】 和TAXUS-Ⅵ试验【sup】［26］【/sup】结果则表明，与裸支架组相比紫杉醇药物涂层支架的获益主要在9个月后的TLR发生率、MACE发生率、晚期管腔丢失和支架内再狭窄长度，从而进一步证实了紫杉醇洗脱支架在临床实践中（尤其是应用于复杂病变B【sub】2【/sub】、C型）的安全性和有效性。

TAXUS系列实验仅仅对紫杉醇涂层支架在临床安全性研究作出评价，亚洲紫杉醇涂层支架临床研究（ASPECT）【sup】［27，28］【/sup】 及欧洲紫杉醇涂层支架评价（ELUTES）【sup】［29］【/sup】则研究了不同药物浓度的支架对新生内膜面积的影响，实验结果不但表明，在6个月后，紫杉醇药物涂层支架比裸支架在平均管腔狭窄程度较轻，还证明新生内膜的面积随着紫杉醇剂量的增加而减少，然而MACE在涂层支架组与裸支架组间无明显差异。

以上试验说明紫杉醇药物洗脱支架具有一定预防再狭窄的潜力，有临床应用的价值。目前临床应用的TAXUS【sup】TM【/sup】支架是在EXPRESSN Ⅱ支架表面以多聚物涂层慢速释放紫杉醇。

4 紫杉醇涂层支架应用面临的问题

药物涂层支架借助于介入和支架技术，巧妙地解决了抑制血管术后再狭窄靶部位有效药物浓度和药物作用时间问题，为再狭窄的防治提供了新的天地，但紫杉醇涂层支架在中近期能较好的预防再狭窄的发生率。然而远期的效果并不一致，许多问题还处于探索阶段。

4.1 药物剂量 紫杉醇在4周内能明显抑制支架内新生内膜的形成，然而远期效果并不一致。多项研究【sup】［15-19，27-29］【/sup】表明，在紫杉醇药物支架植入后，紫杉醇抑制新生内膜增生的作用呈剂量依赖性，新生内膜增生被抑制的时间随着支架涂层药物剂量的增加而延长，同时局部动脉不良反应的严重程度也随着紫杉醇剂量的增加而加重，不良反应包括内膜及中膜出血、局部内膜非内皮化反应、纤维蛋白沉积、内膜及外膜炎症、中膜细胞坏死和内膜细胞增生。目前进行的临床试验采用涂层支架的紫杉醇含量多在4.0 μ/mm【sup】2【/sup】以下，选择合适的剂量保证持久的药物作用，减少局部动脉毒性，成为今后相关研究的关键。

4.2 给药方式 局部给药仍是当前采用的主要方式，其中涂层支架最为常用。聚合物涂层常被作为支架上紫杉醇释放的平台。采用载紫杉醇多聚物涂层支架的优点是:聚合物表面的紫杉醇经过头几天的高浓度溶解扩散释放后，由聚合物的降解控制释放速度，药物释放趋于平缓，保证持久的作用。Virmani等【sup】［30］【/sup】认为未完全吸收的聚合物涂层聚丙烯酸酯带来的动脉壁局部炎症反应可能是导致远期再狭窄形成的主要原因。Galli等【sup】［31］【/sup】报道，虽然磷酸胆碱涂层支架在减少术后再狭窄方面的作用并不肯定，但人体对磷酸胆碱涂层的耐受性良好，因此将磷酸胆碱作为涂层支架中紫杉醇的载体，能有效地减少炎症反应。临床ASPECT试验和ELUTES试验都用紫杉醇直接涂层支架，6个月后预防支架内再狭窄效果良好。全身给药是另一种值得重视的给药方式。相关研究【sup】［19］【/sup】显示动物的全身耐受性好，3个月后局部动脉内膜愈合良好，炎症反应轻微。

本文为全文原貌 未安装PDF浏览器用户请先下载安装 原版全文

4.3 安全性问题 目前临床应用的TAXUSTM支架是在EXPRESS Ⅱ支架表面以多聚物涂层慢速释放紫杉醇,在目前的临床应用中显示了良好的安全性和有效性【sup】［21-27,32］【/sup】。但是与其他的药物洗脱支架一样,在抑制了平滑肌细胞的迁移、增生及细胞外基质合成及分泌的同时,对内皮细胞的再生也会产生一定的抑制,造成内皮细胞对支架植入部位的覆盖延迟,从而干扰了血管损失处自然愈合的进程【sup】［33］【/sup】。血管内皮细胞的损伤、修复及功能改变在再狭窄的形成过程中同样起到重要的作用。临床上置入DES的患者出现亚急性、迟发血栓形成,考虑与支架置入部位的内皮细胞覆盖延迟、从而导致了血小板激活有关。Togni等【sup】［34，35］【/sup】研究发现，PES置入后6个月,运动诱发支架远端冠脉血管的收缩,而BMS诱发血管的舒张。PES置入后支架远端血管的反常性收缩运动,考虑与冠脉血管的运动障碍,内皮功能异常有关。

在面对面比较TAXUS和CYPHER支架有效性和安全性研究的分析中发现，TAXUS和CYPHER支架在TLR、TVR方面无显著差异，TAXUS支架急性血栓的发生率高于CYPHER。但是美国华盛顿医院心脏病学中心Waksman等【sup】［36］【/sup】 研究却发现SES组支架血栓发生率高于PES组。

TAXUS和CYPHER支架两者谁将更具有优势，目前尚未可知。对于重叠植入TAXUS的研究不多，TAXUS-Ⅵ【sup】［26］【/sup】中有了新的证据。27.8%的患者接受了重叠植入TAXUS支架，随访9个月显示没有增加血栓的风险。在CYPHER的研究中，重叠植入支架的安全性得到了证实，当然，两种支架分别重叠植入的安全性比较尚无结论。

5 展 望

紫杉醇涂层支架在中近期能较好地预防再狭窄的发生，然而远期效果并不一致。改良紫杉醇涂层支架的涂层工艺，调整支架的几何形状和合成材料,增加支架的弹性,降低其刚性,可减少其对血管壁的损伤,从根本上抑制内膜增生。通过合成新的涂层材料,增强支架的生物相容性、载药量及缓释效果,将再狭窄的发生率降至最低程度,以及分析后期血栓形成的相关机制，仍是今后的研究重点。随着紫杉醇涂层支架在一些更复杂，更高危冠脉病变的临床实验的相继开展，相信在预防支架内再狭窄方面，紫杉醇会有更广阔的临床应用前景。

参考文献：

［1］ Degertekin M，Regar E，Tnaabe K，et al.Sirolimus-eluting stent for treatment of complex in-stent restenosis:The first clinical experience［J］.J Am Coll Cardiol,2003,41:184-189.

［2］ Moses JW，Leon MB，Popma JJ.Sirolimus-eluting stents versus standard stent in patients with stenosis in a native coronary artery［J］.N Engl J Med,2003,49:1315-1323.

［3］ Silber S，Albertsson P，Aviles FF，et al.Guideline for pereutnaeous coronary interventions:The task force for pereutaneous coronary interventions of the Europeans society of cardiology［J］.Eur Heart J,2005,26（8）:804-847.

［4］ Hausleiter J，Kastrati A，Mehilli J，et al.Randomized，double-blind placebo-controlled trial of oral sirolimus for restenosis prevention in patients with stent restenosis:The Oral Sirolimus to Inhibit Recurrent In-stent Stenosis（OSIR ）trial［J］.Circulation,2004,110:790-795.

［5］ Radke PW，Kobella S，Kaiser A,et al.OSIRIS Investigators.Treatment of in-stent restenosis using a paclitaxel-eluting stent:Acute results and long-term follow-up of amatched paire comparison with intracoronary beta-radiation therapy［J］.Eur Heart J,2004,25:920-925.

［6］ Colombo A，Moses JW，Moriee MC.Randomized study to evaluate siorlimus-eluting stents implanted at coronary bifurcation lesions［J］.Circulation,2004,109:1244-1249.

［7］ Huasleiter J，Kastrati A，Mehilli J，et al.Impact of lesion complexity on the capacity of a trial to detect differences in stent performance:Results from the ISAR-STEREO trial［J］.Am Heart J,2003,146:882-886.

［8］ Babapulle MN,Joseph L,Belisle P,et al.Ahierarchical Bayesian meta-analysis of randomized clinical trials of drug-eluting stents［J］.Lancet,2004,364:583-591.

［9］ Sheiban I,Carrieri L,Catuzzo B,et al.Drug-eluting stent:The emerging technique for the prevention of restenosis［J］.Minerva Cardioangiol,2002,50（5）:443-453.

［10］ Fattori R,Piva T.Drug-eluting stents in vascular intervention［J］.Lancet,2003,361（9353）:247-249.

［11］ Drachman DE.Clinical experience with drug-eluting stents［J］.Rev Cardiovasc Med,2002,3（Suppl 5）:31-37.

本文为全文原貌 未安装PDF浏览器用户请先下载安装 原版全文

［12］ Degertekin M,Regar E,Tanabe K,et al.Sirolimus eluting stent in the treatment of atherosclerosis coronary artery disease［J］.Minerva Cardioangiol,2002,50（5）:405-418.

［13］ Chieffo A,Colombo A.Drug-eluting stents［J］.Minerva Cardioangiol,2002,50（5）:419-429.

［14］ Drachman DE，Edelman ER，Seifert P，et al.Neointimal thickening after stent delivery of paclitaxel:Change in composition and arrest of growth over six months［J］.J Am Coll Cardiol,2000,36（7）:2325-2332.

［15］ Scollott SJ,Cheng L,Pauly RR,et al.Taxol inhibits neointimal smooth muscle cell accumulation after angioplasty in the rat［J］.J Clin Invest,1995,95（4）:1869-1876.

［16］ Axel DI,Kunert W,Goglmann C,et al.Paclitaxel inhibits arterial smooth muscle proliferation and migration in vitro and in vivousing local drug delivery［J］.Circulation,1997,96（3）:635-645.

［17］ Heldman AW，Cheng L，Jenkins GM，et al.Paclitaxel stent coating inhibits neointimal hyperplasia at 4 weeks in a porcine model of coronary restenosis［J］.Circulation,2001,103（18）:2289-2295.

［18］ Farb A，Heller PF，Shroff S，et al.Pathological analysis of local delivery of paclitaxel via a polymer-coated stent［J］.Circulation，2001,104（4）:473-479.

［19］ Kolodgie FD，John M，Khurana C，et al.Sustained reduction of in-stent neointimal growth with the use of a novel systemic nanoparticle paclitaxel［J］.Circulation,2002,106（10）:1195-1198.

［20］ Grube E， Silber S， HauptmanKE,et al.First five-year clinical follow-up from a randomized trial of a polymer-based,paclitaxel-eluting stent:TAXUS-Ⅰ［J］.J Am Coll Cardiol,2006,98（8A）:141.

［21］ Serruys PW，Degertekin M，Tanbae K，et al.TAXUS-Ⅱ Study Group.Vascular responses at proximal and distal edges of paclitaxel-eluting stents:Serial intravascular ultrasound analysis from the TAXUS-Ⅱ trial［J］.Circulation,2004,109:627-633.

［22］ Tanabe K,Serruys PW,Grube E,et al.TAXUS-Ⅲ Trial:Instent restenosis treated with stent-based delivery of paclitaxel incorporated in a slow-release polymer formulation［J］.Circulation,2003,107（4）:559-564.

［23］ Grube E，Silber S，Hau Ptmnan KE，et al.Six-and twelve-month results from a randomized，double-blind trial on a slow-release paclitaxel-eluting stent for de novo coronary lesions［J］.Circulation,2003,107:38-42.

［24］ Stone GW,ellis SG,Cox DA,et al.One-year clinical results with the slow-release,polymer-based,paclitaxel-eluting TAXUS stent:The TAXUS-IV trial［J］.Circulation,2004,109（16）:1942-1947.

［25］ 胡大一.ACC 2005热点报道［J］.中国医药导刊,2005,7（2）:134-136.

［26］ Dawkins KD,Grube E,Guagliumi G,et al.Clinical efficacy of polymer-based paclitaxel-eluting stents in the treatment of complex,long coronary artery lesions from a multicenter,randomized trial - Support for the use of drug-eluting Stents in contemporary clinical practice［J］.Circulation,2005,112:3306-3313.

［27］ Tanabe K，Serruys PW，Grube E，et al.Paclitaxel coating reduces in-stent intimal hyperplasia in human coronary arteries:A serial volumetric intravascular ultrasound analysis from the Asian Paclitaxel-Eluting Stent Clinical Trial（ASPECT）［J］.Circulation,2003,107:517-520.

本文为全文原貌 未安装PDF浏览器用户请先下载安装 原版全文

［28］ Hong MK，Mintz GS，Lee CW.In-stent restenosis treated with stent-based delivery of paclitaxel incorporated in a slow-release polymer formulation［J］.Circulation,2003,107:559-564.

［29］ Gershlick A,De Scheerder I,Chevalier B,et al.Inhibition of restenosis with a paclitaxel-eluting，polymer-free coronary stent:The European evaluation of paclitaxel Eluting Stent（ELUTES） trial［J］.Circulation,2004,109:487-493.

［30］ Virmani R，Liistro F，Stankovic G，et al.Mechanism of late instent restenosis after implantation of a paclitaxel derivate-eluting polymer stent system in humans［J］.Circulation，2002,106（21）:2649-2651.

［31］ Galli M，Bartorelli A，Bedogni F，et al.Italian BiodivYsio open registry（BiodivYsio PC-coated stent）:Study of clinical outcomes of the implant of a PC-coated coronary stent［J］.J Invasive Cardiology，2000,12（9）:452-458.

［32］ 李虎,王海昌,郭文怡,等.紫杉醇慢速释放支架TAXUS【sup】TM【/sup】临床应用及6个月随访［J］.中国介入心脏病学杂志,2004,12（5）:11-13.

［33］ Carter AJ,Aggarwal M,Kopia GA,et al.Long-time effects of polymer-based,slow-release,sirolimus-eluting stents in a porcine coronary model［J］.Cardiovasc Res,2004,63（4）:617-624.

［34］ Togni M,Windecker S,Cocchia R,et al.Sirolimus-eluting stents associated with paradoxic coronary vasoconstriction［J］.J Am Coll Cardiol,2005,46（2）:231-236.

［35］ Togni M,Raber L,Cocchia R,et al.Local vascular dysfunction after coronary paclitaxel-eluting stent implantation［J］.Int J Cardiol,2006,120（2）:212-220.

［36］ Waksman R,Buch AN,Torguson R,et al.Long-term clinical outcomes and thrombosis rates of Sirolimus-Eluting versus Paclitaxel-eluting stents in an unselected population with coronary artery disease（REWARDS registry）［J］.Am J Cardiol,2007,100（1）:45-51.

作者简介：谢勉（1984―），男，现为天津中医药大学2008级中西医结合专业在读硕士研究生（邮编：300073）；党群（通讯作者），工作于南开医院（邮编：300100）。

（收稿日期：2010-12-25）

本文为全文原貌 未安装PDF浏览器用户请先下载安装 原版全文