卡维地洛对阿霉素诱导的CHF大鼠血流动力学的影响

【摘要】目的：探讨阿霉素诱导大鼠发生充血性心力衰竭后血流动力学的变化，并观察卡维地洛对相关指标的影响。方法：SD大鼠雌雄不拘，阿霉素腹腔注射累计15 mg/kg，分6次给药，1周1次。心衰模型复制成功后，将存活的大鼠分为对照组，阿霉素心衰模型组以及卡维地洛组，检测其血流动力学。结果：与正常对照组相比，心衰模型组的左室内压峰值（LVSP），左室等容收缩期压力最大上升速率（+dP/dtmax），左室舒张期压力下降速率（-dP/dtmax）和收缩压均明显降低（均P＜0.01），而左室舒张末压（LVEDP）明显升高（P＜0.01）。而与模型组相比，卡维地洛组LVSP，+dP/dtmax，-dP/dtmax和收缩压均明显均升高（均P＜0.01），LVEDP则降低（P＜0.01）。结论：卡维地洛可明显改善阿霉素诱导慢性心力衰竭（CHF）大鼠的血流动力学，从而对阿霉素的心肌毒性有潜在的保护作用。

【关键词】卡维地洛；血流动力学；大鼠

文章编号：1009-5519（2008）11-1583-02 中图分类号：R9 文献标识码：A

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）作为一种常见的临床综合征，是各种严重心血管疾患，如高血压性心脏病、缺血性心脏病、心肌病和瓣膜病等的终末共同归路和死亡的主要原因[1]，其危害性不言而喻。因此，对心衰的发病机制及其诊疗的研究也引起人们的广泛关注。卡维地洛是一种兼血管扩张作用的第三代β受体阻滞剂，也是第一个被美国食品及药物管理局（FDA）批准用于治疗CHF[2]。本实验旨在通过建立阿霉素诱导的大鼠CHF模型并用卡维地洛予以干预，观察卡维地洛对心衰大鼠血流动力学的影响，为卡维地洛治疗心衰进一步提供基础理论支持。

1 材料和方法

1.1 心衰模型的制备及动物分组：成年Sprague-Dawley大鼠，雌雄不拘，180~220 g，由西安交通大学医学院实验动物中心提供。随机将动物随机分3组，每组6只动物，包括对照组，阿霉素组诱导心衰模型组（ADR组）和卡维地洛组（CVD组）：（1）对照组，生理盐水1 ml/天，腹腔注射，连续10周；（2）ADR组，ADR组阿霉素2.5 mg/（kg・w），腹腔注射，连续6周，灌胃等量生理盐水4周；（3）CVD组ADR 2.5 mg/（kg・w），腹腔注射，连续6周，然后卡维地洛10 mg/（kg・d），灌胃。

在整个实验过程中，每天观察动物的饮食、皮毛、活动情况以及爪背皮肤有无水肿等。每周测1次体重，并以此为依据调整阿霉素和卡维地洛的给药量。卡维地洛最后一次给药24小时后，进行血流动力学检测、尸检观察、心脏组织病理学检测。

1.2 心功能血流动力学指标检测[3]：将大鼠以20%乌拉坦0.5ml/100g腹腔注射麻醉后，钝性分离右颈总动脉，行动脉插管至左心室，插管过程中同步记录左室收缩内压（LVSP）、左室内压最大变化速率（±dP/dtmax）及左室舒张末期压（LVEDP）。记录后将大鼠脱臼处死，迅速取出心脏，剪去心尖，4 ℃ 0.01 mmol/L磷酸盐缓冲液（PBS）冲洗血液，沿房室沟分离心房和心室，置于4 ℃10%甲醛中固定24小时，流水冲洗过夜。置于30%蔗糖待组织块沉底，－28 ℃做冰冻切片6~7 μm。切片－20 ℃储存备用。

1.3 数据处理与统计分析：所有数据为均数±标准差(x±s)，应用SPSS11.0软件包，采用t检验和单因素方差分析（one-way ANOVA）对实验结果做统计学分析。P

2 实验结果

2.1 动物的一般状况：对照组大鼠在实验期间饮水、进食、活动正常，皮毛整洁，体重稳定增长。阿霉素心衰模型组动物从实验第二周开始出现中毒症状，表现为精神差、活动少、进食量减少，有的出现腹泻、皮毛蓬松、干燥无光泽、体重增长缓慢。随着阿霉素累积剂量的增加，上述症状逐渐加重，体重出现负增长。一般状况差，表现为反应差，活动度显著下降，进食、饮水量明显减少，出现不同程度的蜷卧、脱毛、消瘦，爪背皮肤水肿等症状和体征。

2.2 病理学检测结果：对照组动物尸检未见腹水，无肝肿大，肝缘如常。HE组织切片染色光镜下可见心肌细胞排列整齐，无心肌纤维的破坏，细胞间隙正常，未见细胞水肿。而阿霉素处理心衰模型组动物做尸检，发现有腹水，肝肿大，肝缘变钝。HE染色光镜下可见心肌病理改变：心肌细胞多灶性肌浆溶解，有不同程度的颗粒变性与空泡变性，细胞间隙明显增宽，受累较重的心肌细胞，肌原纤维溶解消失，呈小灶状或片状坏死。

2.3 血流动力学检测结果：见表1。

3 讨论

在上世纪50年代到80年代长达40年内，血流动力学异常曾一直被认为是CHF发生、发展的惟一机制。而β受体阻滞剂自1957年合成以来，由于其负性肌力作用，对心衰患者一直属于慎用或禁用。但经多个大规模临床试验证明，该类药物能缓解CHF患者的症状，降低病死率。本实验进一步阐明了第三代β受体阻滞剂卡维地洛对心力衰竭血流动力学影响。

本实验结果表明，卡维地洛可使心衰大鼠的±dP/dtmax升高，LVEDP明显降低，说明卡维地洛可改善室壁的顺应性，降低心室内舒张压力。另外卡维地洛是一种兼具血管扩张作用的新型的β-ARB，其药理学特性较第一代和第二代β-ARB更为广泛[4]，表现为它可以非选择性地阻断β1、β2受体和α1受体，无内在拟交感活性，不上调β1受体及其信号转导通路，从而不增加心肌对儿茶酚胺（CA）的敏感性，并且能扩张外周血管阻力，降低心脏后负荷，有利于抵消阻滞β受体产生的不利影响，增加心输出量和重要脏器的供血。另外，卡维地洛还具有极强的抗自由基、抗氧化损伤等作用。正因为卡维地洛具有这些独特的作用，所以被视为更有前途的用于治疗CHF的β受体阻滞剂。

近年来研究发现CHF的显著特征之一是其伴有明显的炎症反应[5]，后者与炎性细胞因子关系密切。炎性因子升高的水平及不同的变化趋势势必影响着心衰的预后[6]，卡维地洛在影响血流动力学的同时，是否也可以通过影响炎性细胞因子的表达而发挥其抗CHF作用？有待于我们进一步去研究。

参考文献：

[1] 张子彬，Tsung O Cheng，张玉传. 充血性心力衰竭学[M]. 第一版. 北京：科学技术文献出版社，2002.82.

[2] Packer M，Bristow MR，Cohn JN，et al. Theeffectof carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group[J]. N Engl J Med， 1996，334(21)：1349.

[3] Pál P，Lucas L，Péter B，et al. Potent Metalloporphyrin Peroxynitrite Decomposition Catalyst Protects Against the Development of Doxoru-bicin-Induced Cardiac Dysfunction[J].Circulation，2003，107：896.

[4] J.D. 霍森普得，B.H.格林伯格.充血性心力衰竭病理生理、诊断和治疗[M].第一版.北京：北京科学出版社，2004.3.

[5] Parissis JT，Adamopoulos S，Rigas A，et parison of circulating proinflammataory cytokines and soluble apoptosis mediators in pa-tients with chronic heart failure with versus without symptoms of de-pression[J]. Am J Cardiol，2004，94(10):1326.

[6] Wisniacki N，Taylor W，Lye M，et al. Insulin resistance and inflam-matory activation in older patients with systolic diastolic heart failure[J].Heart，2005，91(1):32.

收稿日期：2008-01-16