替米沙坦治疗充血性心力衰竭的疗效及对TNF—α、IL—6的影响

【摘要】 目的：研究替米沙坦对心力衰竭（CHF）患者血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-a）、白细胞介素-6（IL-6）水平的影响。方法：采用放射免疫方法检测TNF-α、IL-6，对比53例接受替米沙坦治疗的CHF患者同53例常规治疗CHF患者治疗前后血清中TNF-α、IL-6的水平。结果：经4周治疗后，替米沙坦治疗组心功能明显改善，血浆TNF-α和IL-6的水平显著降低（P0.05）。结论：替米沙坦比常规治疗更能改善心功能，降低TNF-α、IL-6的水平，可使心脏损伤进程延缓，对CHF患者的心功能有保护和改善作用。

【关键词】 心力衰竭； 替米沙坦； 肿瘤坏死因子-α； 白细胞介素-6

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是多种心血管疾病发展到终末阶段的共同结果，CHF的病理生理改变表现为心肌细胞凋亡、细胞外基质合成增加、心肌肥厚与重构、炎性因子及神经内分泌激活等[1-2]。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）等细胞因子在介导并参与心肌细胞凋亡、肥厚、重构过程中起着重要作用[3-6]。本研究通过观察替米沙坦及常规治疗CHF患者时治疗前后心功能改善程度及血清中TNF-α、IL-6的变化，来研究替米沙坦对CHF治疗的影响及意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 患者均为笔者所在医院2010年5月-2012年5月住院患者106例，男68例，女38例，平均年龄（65.4±7.2）岁，符合2008年ESC慢性心力衰竭诊断治疗指南。其中冠心病33例、风心病36例、20例为高血压性心脏病患者、17例为扩张型心肌病患者。按照纽约心脏学会心功能分级标准（NYHA），心功能Ⅱ级54例、Ⅲ级38例、Ⅳ级14例。入选标准：（1）症状>6个月、左心室射血分数小于45%。（2）既往没有系统接受血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂的治疗。（3）病情平稳。排除标准：（1）CHF伴有急性肺水肿或处于急性加重期。（2）严重的肝肾疾病。（3）有全身性疾病，如感染、肿瘤、免疫性疾病。患者被随机分为替米沙坦组53例，常规治疗组53例，两组年龄、性别、心功能分级比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 用药方法 CHF常规治疗组给予洋地黄、利尿剂、扩血管药对症处理；替米沙坦治疗组在上述常规治疗的基础上加服替米沙坦（海南赛力克药业公司生产），40～80 mg/d。两组疗程均为4周。

1.3 疗效判定标准 根据NYHA分级判断：心功能无改善为无效，改善1级为有效，改善2级为显效，总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.4 血浆TNF-α和IL-6浓度测定 CHF患者于入院后即刻抽取静脉血5 ml，分离血清-80 ℃冰箱保存。经药物治疗8周以上，重复采血，方法同上。TNF-α、IL-6放射免疫法检测，试剂盒购自上海免疫技术研究公司。

1.5 统计学处理 统计分析采用SPSS 13.0软件包分析，计量资料以（x±s）表示，采用配对t检验，计数资料选用 字2检验。P

2 结果

2.1 CHF患者经治疗后，替米沙坦治疗组和常规治疗组临床疗效总有效率分别为96.2%和88.7%，显效率分别为24.5%和20.8%，有效率分别为71.6% 和67.9%，替米沙坦治疗组显效率和有效率好于常规治疗组，但比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后血清TNF-α、IL-6水平的变化 两组治疗后血清中TNF-α、IL-6的水平较治疗前显著下降，两组比较差异有统计学意义（P0.05），虽然TNF-α、IL-6在替米沙坦组与常规治疗组治疗后比较差异无统计学意义（P>0.05），但替米沙坦组治疗后较常规治疗组治疗后有更明显下降趋势。见表2。

3 讨论

在充血性心力衰竭发生发展过程中，IL-6，TNF-α是参与的主要促炎性细胞因子，主要要作用于心肌细胞，IL-6，TNF-α对心肌有毒性作用，可使CHF患者心功能恶化。IL-6、TNF-α可促进内皮细胞和心肌细胞生成诱导型一氧化氮合成酶（iNOS） ，产生更多一氧化氮（NO）[7]。一方面环磷酸鸟苷（cGMP）水平在心肌细胞内增高，钙内流减少，肌丝对钙的敏感性下降；另一方面，B肾上腺素能刺激受到抑制，使心肌细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平降低，心肌受到损伤，引起负性肌力作用[8]。有研究提示，IL-6引起心力衰竭作用机制可能为通过启动免疫与炎症反应使心肌细胞坏死，心肌收缩力减弱，从而引起临床一系列症候群[9-10]。

作为一种特异性血管紧张素Ⅱ受体（ATⅠ型）拮抗剂，替米沙坦替代血管紧张素Ⅱ，选择性与ATⅠ受体高度结合，该结合作用持久，但不会激动ATⅠ受体，对其他受体无亲和力[11]。替米沙坦对人体血浆肾素无影响，也不调节离子通道关闭；不影响血管紧张素转换酶Ⅱ，不干扰缓激肽和前列腺素的代谢合成，血管紧张肽转换酶抑制剂（ACEI）的一些常见副作用[11]不会出现。替米沙坦通过神经内分泌激素的调节机制，改变早期持续的血液高动力循环状态，抑制及延缓继发性的渐进性的炎性细胞因子介导的心室肌凋亡、肥厚、重构的发生，从而延缓和中止了心衰恶化的进程[12]。替米沙坦已被国家药监局批准作为心力衰竭治疗唯一的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。本研究通过使用替米沙坦及单纯常规心衰治疗比较提示，随着心功能的改善，两组治疗后外周血中TNF-α、IL-6水平显著下降（P

参考文献

[1] Shanna R，Coats A J，Anker S D，et a1.The role ofinflammatory mediators in chronic heart failu- re：eytokines，nitric oxide，and endothelin-1[J].Im J Cardiol，2000，72（2）：175-186.

[2] Bernhard Meier，James E.Contemporary management of patent foramen ovale[J].Circulation，2003，107（1）：5-9.

[3] Braunwald E，Bristow M R.Congestives heart failure：fifty years of progess[J].Circulation，2000，102（1）：14-23.

[4] Kellv R A，Smith T W.Cytokines and cardiac contractile function [J].CircuIati0n，2007，95（9）：778-781.

[5] Fuchs D，Samsonov M，Tilz G P，et a1.Stimulated cellular immune system in natients with conge- stive heart failure[J].Eur J Clin Chem Clin Biochem，2010，31（2）：111-114.

[6] Amalia Vaz Pérez，Wolfram Doehner，Stephan Von Haehling，et al.The relationship between tumor necrosis factor-α，brain natriuretic peptide and atrial natriuretic peptide in patients with chronic heart failure[J].International Journal of Cardiology，2010，141（1）：39-43.

[7] Jadwiga Nessler1，Bohdan Nessler1，Mariusz Kitliński2，et al.BNP，endothelin 1，pro-inflammatory cytokines and exercise capacity in CHF patients treated with carvedilol[J].Kardiologia Polska，2008，66（2）：146-150.

[8] Siednienko J，Jankowska E A，Banasiak W，et al.Nuclear factor-kappa B activity in peripheral blood mononuclear cells in cachectic and non-cachectic patients with chronic heart failure[J].Int J Cardiol，2007，122（2）：111-116.

[9] Sharma R，Bolger A P，Rauchhaus M，et al.Cellular endotoxin desensitization in patients with severe chronic heart failure[J].Eur J Heart Fail，2005，4（7）：865-868.

[10] Ladetzki-Baehs K， Keller M，Kiemer A K，et al.Atrial natriuretic peptide，a regulator of nuc-lear factor-kappa B activation in vivo[J].Endocrinology，2007，148（3）：332-336.

[11] 谢增秀.替米沙坦联合美托洛尔治疗慢性心功能不全疗效观察[J].中国实用医药，2010，5（3）：131-132.

[12] 刘明月.替米沙坦与福辛普利治疗充血性心力衰竭的比较[J].基层医学论坛，2009，13（5）：403-405.

（收稿日期：2012-10-22） （本文编辑：李静）