1例溴敌隆中毒患者止血药治疗的病例分析

【摘要】 本文通过对1例灭鼠药溴敌隆患者中毒时止血药选择情况加以分析， 并针对患者中毒特点和机制加以分析， 并给出治疗建议。

【关键词】 溴敌隆；中毒；止血药

DOI：10.14163/ki.11-5547/r.2015.30.152

溴敌隆属于双香豆素类第二代抗凝血杀鼠剂， 为高毒杀鼠剂。因毒性强， 抗耐药性好而广泛应用。误服溴敌隆后因可通过抑制维生素K依赖性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成， 使患者出血时间及凝血酶原时间延长， 甚至可致毛细血管内壁破损， 而出现全身出血症状。且药物脂溶性高， 可能因清除缓慢而有致弥散性血管内凝血（DIC）、多器官功能障碍综合征（MODS）等的可能。本文对1例溴敌隆患者中毒后止血药物的选择情况进行分析。现报告如下。

1 临床资料

患者， 女， 41岁， 因口服溴敌隆灭鼠药20 ml、“佐匹克隆”16片2 h左右”入院。入院前患者曾于门诊洗胃， 服药后无明显中毒症状发生， 但考虑溴敌隆可影响机体凝血酶原的合成， 且高脂溶性清除缓慢可能致多脏器功能衰竭， 以及佐匹克隆可致肌肉松弛、抑制呼吸， 过量可出现嗜睡甚至昏迷等情况。给予特效解毒剂维生素K1解毒、抑酸、保肝、营养保护脏器、补液利尿及对症支持治疗后患者一般状态好转， 期间各项检查指标逐渐好转， 仅余凝血功能略有异常， 后继续给予维生素K1加强治疗后， 患者病情好转出院。

2 治疗经过

患者为中年女性， 有明确服药史。入院前患者曾于门诊洗胃， 服药后无明显中毒症状发生。

入院查体：体温36.3℃， 脉搏80次/min， 呼吸28次/min， 血压140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）， 血氧饱和度100%。双侧瞳孔等大同圆， 直径约为3.0 mm；双肺呼吸音粗， 未闻及干、湿音；心率80次/min， 节律规整， 心音有力， 各瓣膜听诊区未闻及杂音， 无心包摩擦音；全腹平软， 无压痛、反跳痛、肌紧张， 移动性浊音阴性；四肢肌力正常， 无水肿， 双下肢病理反射征未引出。

辅助检查：常规心电图大致正常。凝血常规：正常。血常规：中性粒细胞百分比74%；肝功：间接胆红素12.70 μmol/L、碱性磷酸酶39 mmol/L、纤维结合蛋白607 mg/L；血脂：高密度脂蛋白胆固醇1.70 mmol/L、脂蛋白（a） 398.9 mg/L；

患者入院后以情绪欠佳为主要表现， 血象曾应激性的持续升高， 肝功能、肾功能、离子等也有异常， 后经过奥美拉唑抑酸、小牛血去蛋白提取物、肌氨肽苷营养神经、维生素C解毒、还原性谷胱甘肽保肝、补液利尿及维生素K1预防出血等治疗后， 患者一般状态恢复， 神清语明。查体无明显阳性体征。血常规、肝功能、肾功能及离子等指标已恢复正常， 仅凝血功能指标略有异常， 后考虑此与药物中毒有关， 故继续应用维生素K1治疗后患者好转后出院。

3 讨论

患者为中年女性， 口服溴敌隆灭鼠药20 ml、“佐匹克隆”16片。针对两药的分析可知溴敌隆为抗凝血性灭鼠药， 其导致中毒的原因主要是4-羟基香豆素的结构与维生素K相似， 通过竞争性抑制作用， 拮抗了患者的肝脏对维生素K的利用。此外， 4-羟基香豆素还可以抑制凝血因子谷氨酸的γ羧基化， 从而进一步影响了机体凝血酶原的合成， 主要包括维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ， 但对已有凝血因子不起作用。溴敌隆的代谢产物为亚苄基丙酮， 可直接损伤毛细血管壁， 增加其通透性而致出血加重， 并可使毛细血管脆性增加， 抗张力减弱。二者作用叠加致出血时间延长， 甚至导致机体多个部位出血， 即出现全身出血的症状[1， 2]。病程中患者出血凝血功能障碍， 凝血酶原时间延长（通常其高峰期为3～5 d）， 但该患者无明显的其他中毒症状出现。这可能与患者机体内凝血因子的半衰期较长， 且溴敌隆对已经合成的凝血因子没有对抗作用， 需待其耗竭后才出现凝血异常等因素有关， 依据文献[2]溴敌隆中毒的特点主要包括：①中毒潜伏期较长。前述提到， 溴敌隆须待已经合成的凝血因子在体内相对耗竭后才致凝血时间异常。而提及的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的血浆半衰期分别是60～70 h， 6～8 h， 12～24 h， 48～72 h[3]， 据此推算， 故患者出血症状往往出现于服药后1～7 d， 甚至长达10 d。但若服用溴敌隆达到足够大的剂量时， 其广泛性出血及死亡的风险会大大增加。②治疗期较长。由于溴敌隆自身半衰期较长， 为24 d， 且具有脂溶性、蓄积性等， 因此其抗凝血作用会持续较长时间， 通常需要等到维生素K依赖性因子在机体内部逐渐恢复到一定浓度后， 才可抵消溴敌隆带来的抗凝血作用。③鉴于凝血因子Ⅶ的半衰期短且血浆中含量少， 因此只能需要通过持续应用维生素K而非短时间单纯大剂量应用之才可取得较好疗效。且由于凝血因子的合成和恢复其浓度需要一个过程且其中又在不断消耗， 因此可能治疗中会出现PT波动的现象， 甚至初期会不升反降。

因此针对溴敌隆中毒的上述特性， 可综合考虑采取清除毒物、应用特效解毒剂维生素K1、且辅之以肾上腺皮质激素、大剂量维生素C， 必要时输新鲜冰冻血浆（针对严重出血者， 通常给予200～400 ml/d）或凝血酶原复合物（300～600 U/d， 1～2 d通常即可控制出血）等加以治疗， 而维生素K3、K4及氨苯甲酸等止血药通常无效[4]。

结合上述的治疗原则， 因患者病情较轻， 故主要针对毒物给予解毒治疗变成了重中之重。治疗中， 给予洗胃清除毒物、维生素C解毒、奥美拉唑抑酸、小牛血去蛋白提取物、肌氨肽苷营养神经、还原性谷胱甘肽保肝、补液利尿等对症支持治疗， 同时最重要的就是加用能起到预防出血的药物维生素K1应对可能出现的凝血功能障碍、全身出血及可能发生的弥散性血管内凝血给予相应的治疗。密切关注患者的病情， 若患者出现出血较多时可考虑给予输新鲜血浆或结合血常规的结果给予成份输血。

医师与药师共同商讨了是否可以选用维生素K族的其他品种的问题， 对此， 药师查阅相关资料发现， 对溴敌隆所致的凝血功能异常的治疗， 给予及时、足量静脉滴注维生素K1是特效解救方案， 常规用量可采用40～50 mg/d， 直至凝血功能恢复正常、出血停止后， 再序贯口服治疗， 用药疗程需要足够长， 可能达到两个月以上， 以防止迟发性出血及病情反复。同时需要检测PT值[5]以进一步加以监护并调整治疗时间。值得关注的是， 维生素K3、K4对于此治疗似乎无效。其机制可能由于维生素K3、K4相对水溶性相对较好， 药效维持时间不及脂溶性的维生素K1有关， 且前者为较强的还原剂， 本身易被氧化， 因此可能相对更容易引发溶血。

综上所述， 口服杀鼠剂患者常存在精神心理障碍， 故患者临床依从性较差， 应注意患者的心理疏导与临床治疗同样重要。

参考文献

[1] 张文武. 杀鼠剂中毒的分类与临床救治. 岭南急诊医学杂志， 2006， 11（1）：77.

[2] 刘初强.吕远明. 急性溴敌隆中毒8例临床分析. 医学信息， 2011， 7（24）：4368.

[3] 邓家栋， 杨崇礼， 杨天楹， 等.临床血液学.上海：上海科学技术出版社， 2001：1414-1436.

[4] Hulc M， Francetic I， Bakran I. Acquired coagulopathy due to anticoagulant rodenticide poisoning. Croat Med J， 2002， 43（5）：615-617.

[5] 王晓莉， 程洪波， 罗敏智， 等.新型抗凝血火鼠剂中毒一附两例报道.血栓与止血学， 2008， 1（14）：31-32.

[收稿日期：2015-04-15]