热负荷对创伤性颅脑损伤患者的预后价值

【摘要】目的 研究热负荷在预测创伤性颅脑损伤（TBI）患者预后中的临床价值。方法 回顾性收集苏州大学附属第一医院急诊病房及重症监护室2010年11月至2012年10月收治的创伤性颅脑损伤患者共355例，格拉斯哥昏迷评分（GCS）≤14分，随访伤后6个月的格拉斯哥结局评分（GOS）。根据患者伤后6个月GOS评分将其分为两组：4～5分为预后良好组，1～3分为预后不良组，对相关临床指标进行统计描述、Logistic回归分析、Spearman相关分析及ROC曲线分析。结果 GOS从5分到2分，患者的热负荷水平呈现持续升高表现，1分组热负荷水而明显下降。两组患者在平均年龄、瞳孔反应、GCS评分以及热负荷差异具有统计学意义（P

【关键词】创伤性颅脑损伤；热负荷；预后；危险因素

Fever burden independently contributes to increased poor outcome of patients with traumatic brain injury Bao Long， Xu Feng， Ding Li， Ling Weihua， Chen Du.Department of Emergency Medicine， The First Affiliated Hospital of Soochow University， Suzhou 215006， China

Corresponding author： Chen Du， Email：

【Abstract】Objective To investigate the prognostic value of fever burden in traumatic brain injury （TBI） patients. Methods A retrospective analysis of 355 TBI patients admitted to the emergency department and intensive care unit from November 2010 to October 2012 was performed， and the Glasgow outcome scale （GOS） was followed-up 6 months after the injury. The patients were divided into two groups according to the GOS ： good outcome group （4 to 5） and poor outcome group （1 to 3）. Relevant clinical findings were studied by statistical description， logistic regression analysis， Spearman correlation analysis and ROC curve analysis. Results Fever burden level was continuously increased with the decrease of GOS from score 5 to 2， except for score 1 of GOS， which was corresponding to a significant lower fever burden. There were significant differences in age， pupil reactivity， Glasgow coma scale （GCS） and fever burden between two groups（P

【Key words】Traumatic brain injury；Fever burden；Prognosis；Risk factor

创伤性颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）在全世界都是一个影响人类健康和社会经济的重大问题，是造成小于40岁人群致死致残的最大原因。美国每年发生两百万起TBI，52 000人死亡，80 000人重残，直接间接经济损失560亿美元[1]。其发病率呈持续升高的趋势，据WHO预测，20年后TBI将成为世界范围内人类致死的第三大原因[2]。由于TBI的损伤机制、严重程度等各方面都有很大的异质性，进行预后评估相当困难[3-4]。CRASH[5]和IMPACT[6]是两个最新的，建立在最大样本量基础上的预后模型。这两个模型均提示年龄、格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale，GCS）或GCS中的肢体运动评分、瞳孔反应是三个与预后最相关的因素[7]，由此建立的核心预后模型对预后评估最为有效。

TBI患者出现体温升高是比较常见的。在神经重症监护室内，体温超过38.5 ℃的患者超过一半，68%的ICU患者病程中至少经历过一次发热[8]。体温升高是影响患者预后的独立危险因素[9]。体温每升高1 ℃，预后不佳的相对风险增加2.2倍[10]。热负荷（fever burden）是早先用来评估发热治疗的一个指标，它可以比较量化地体现患者发热的程度和持续的时间。文献报道，高热负荷使缺血性脑卒中患者的死亡风险增加6倍[11]。本文旨在通过将热负荷引入核心模型，与模型中其他指标相比较，研究其在TBI患者预后预测中的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集苏州大学附属第一医院急诊病房及重症监护室2010年11月至2012年10月收治的创伤性颅脑损伤患者（GCS≤14分）共355例。男性253例（71.27%），女性102例（28.73%），年龄19～66岁，（49.1±24.9）岁。病例入选标准：创伤性颅脑损伤患者，受伤后24 h以内入院，GCS评分3～14分。年龄

收集整理患者入院时年龄、呼吸情况及血流动力学稳定后的瞳孔反应和GCS评分。收集患者受伤后2周内每天的最高体温（腋温），超过37 ℃部分为该天的热负荷，累积14 d的热负荷定义为该患者的热负荷，单位为 ℃-days。电话随访伤后6个月的格拉斯哥结局评分（Glasgow outcome scale，GOS）。

1.2 统计学方法

计数资料以频数/百分比（n/%）描述，正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）描述，非正态分布计量资料以

M（P25，P75）描述；据患者6个月GOS评分将其预后分成两组：4～5分为预后良好组，1～3分为预后不良组。通过单因素及多因素Logistic回归分析确定影响TBI预后的独立危险因素，并计算其OR值及其95%CI；通过Spearman相关分析热负荷与GOS评分的相关程度；对相关指标绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC），通过比较曲线下面积（AUC）评价其对TBI的预后预测价值；统计分析及绘图使用Stata version 12 （StataCorp， Texas， USA）及MedCalc version 11 （MedCalc Software， Mariakerke， Belgium）完成，以P

2 结果

患者GCS评分构成情况：重型TBI患者（GCS 3～8 分）122 例，占比34.4 %；中型TBI患者（GCS 9～12 分）60 例，占比16.9 %；轻型TBI患者（GCS 13～14 分）173 例，占比 48.7%。见图1，如GCS 3分，有37人，占比10 %。

从图2见，GOS从5分到2分，患者的热负荷水平呈现持续升高表现，1分组热负荷水而明显下降，从临床考虑这一现象应该是由于部分死亡患者死亡较早，热负荷未能累计满14 d所造成。

根据GOS评分将患者分为预后良好和预后不良两组，两组患者在平均年龄、瞳孔反应、GCS评分以及热负荷的差异均有统计学意义（P

单变量Logistic回归分析同样提示：年龄、GCS、瞳孔反应、热负荷与患者预后不良有关（P=0.000），其中热负荷的OR值为1.166（95% CI： 1.117～1.217）（表2）。

进一步将热负荷与年龄、GCS、瞳孔反应三个预后不良的独立预测因素纳入多变量Logistic回归模型，模型Pseudo R2由0.534 5升高至0.550 6，增幅3%。得到热负荷调整后的OR值为1.098（95% CI：1.031～1.169，P=0.003），可以认为热负荷为TBI患者预后不良的独立预测因素，热负荷每增加一个单位，患者预后不良风险增加9.8 %（表2）。

ROC曲线分析得到热负荷对应的AUC=0.713（95% CI：0.663 ～ 0.760），低于GCS及瞳孔反应但高于年龄（表3、图3），同样表明热负荷对TBI预后不良具有一定的预测价值，其预测效能介于年龄和GCS、瞳孔反应之间。

相关分析显示热负荷与GOS评分之间呈现显著负相关，（r=-0.376， 95 % CI：-0.462～-0.283， P=0.000），进一步说明高水平热负荷将会增加TBI患者预后不良的风险。

3 讨论

本研究结果证实了核心预后模型的准确性，证实了年龄、GCS评分和瞳孔反应与TBI患者预后的相关性。同时笔者也发现热负荷是TBI患者预后不良的独立预测因素，使用多变量Logistic回归分析发现，将热负荷引入该模型后，对预后评估的意义更强大。

TBI患者预后模型的建立无论对临床或者科研都有重要意义。提供给患者家属的信息必须是建立在确切的临床资料和科学证据之上的，这可以帮助患者家属正确地了解患者病情，对风险做好充分认识，合理的选择治疗方式，为将来做好准备。同样，在临床试验设计中也有重要作用。当学者提出新的TBI治疗方法后，可以通过预后评估来验证其治疗效果的优劣，从而筛选良好的治疗方法，来提高TBI治疗效果[12]。

目前有2个比较权威的在线预后评估系统，都是建立在入院时患者的基本参数之上的。第一个是建立在IMPACT数据库之上的[6]，包括3个模型：核心模型（年龄、GCS运动评分部分、瞳孔反应），扩展模型（核心模型+低氧合、低血压、CT的Marshall分级、创伤性蛛网膜下腔出血、硬膜外血肿），实验室模型（扩展模型+血糖、血红蛋白水平）。另一个建立在CRASH实验数据之上[5]，参数包括国籍、年龄、GCS、瞳孔反应、主要的颅外损伤、CT特征等。这两个模型都认为年龄、GCS评分（或者GCS中的肢体运动评分）和瞳孔反应是三个与预后最相关的因素。

IMPACT模型更注重于中重度TBI患者，而CRASH模型关注所有轻中重度TBI患者[7]。笔者收集的病例包括GCS 3～14分的患者，因此选取由年龄、GCS、瞳孔反应这三个参数组成的核心模型进行预后评估，本研究的数据分析结果与之前报道的结果相符。

近70%的颅脑损伤患者会出现发热，而且发热一般不是只出现一次，而是持续、或者间断反复出现在损伤后的2周内[13]。研究发现，发热是延长ICU住院时间、增加患者病死率及预后不良的独立危险因素[14]。

发热影响颅脑损伤患者预后的原因可能是[9，15]：（1）提高兴奋性氨基酸（如谷氨酰胺、多巴胺）水平，增加氧自由基的释放、及乳酸丙酮酸的蓄积；（2）增加缺血灶的体积；（3）血脑屏障的破坏；（4）影响脑组织内重要酶的功能；（5）降解细胞骨架蛋白，影响细胞稳定性。这些因素导致脑水肿，减少脑灌注，引起严重的缺血性损伤。无论是缺血性中风、蛛网膜下腔出血、脑内血肿、创伤性颅脑损伤，还是心搏骤停后的全脑缺血损伤，发热都是通过以上途径产生脑损害的。

一个比较全面的meta分析显示，在各种类型的颅脑损伤中，发热与不良预后都是相关的。发热对中风患者预后影响的研究比较多[16]，Hajat的meta分析发现，发热与中风患者致死致残相关。Copenhagen提出，体温下降1℃，预后良好增加1.8倍（OR 1.8）。Reith提出，体温升高1 ℃，不良预后风险提高2.2倍（OR 2.2）。但发热持续时间长短与预后的关系研究甚少，这方面的研究在TBI患者中更少。

热负荷是20世纪八九十年代建立的，用来评价药物治疗发热治疗效果的一个指标，由热度乘以发热时间来构成[17]，可以比较量化的体现患者发热的程度和持续时间的综合效果。患者发热程度越高，持续时间越长，热负荷越大，对患者的负面影响也越大。

本研究回顾性分析TBI患者受伤后2周内的热负荷大小，观察其与不良预后的关系。笔者发现患者热负荷与GOS负相关。单变量Logistic回归、多变量Logistic回归、ROC曲线分析、相关性分析等均提示，热负荷可以作为TBI患者预后不良的独立预测因素，其预测效能介于年龄和GCS、瞳孔反应之间。

热负荷用于评价TBI患者的预后还是有其局限性，笔者发现GOS 1分的患者热负荷水平较GOS 2分的患者下降，结合临床资料分析考虑，该部分患者病情太严重，一般均为GCS 3分的患者，存活时间太短，热负荷未能累计满14 d。另一个原因可能是当机体处于极其严重的应激反应的时候，机体出现低体温的表现，体温调节中枢不能再正常工作，不能对外界刺激产生正常的体温升高的防御反射。

本研究所采集的体温均为腋温，与脑温有一定差异。进行颅脑损伤预后分析，如果能采集到准确的脑温则可能更加有意义。

虽然存在以上的局限性，但本研究表明热负荷是TBI预后不良的独立预测因子，可以在一定程度上改善核心模型的预测效能，更主要的是希望通过本研究呼唤临床医生更加重视患者的体温控制，改善TBI预后。

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