使用激素的乙肝病毒相关性肾炎拉米夫定治疗的耐药性分析

【摘要】 目的 拉米夫定耐药对乙肝病毒相关性肾炎治疗的影响。 方法 36例HBV相关性肾炎患者同时使用激素及拉米夫定治疗,24周时HBVDNA定量较治疗前下降分为A组23例,上升或不变设为B组13例,测定治疗前及治疗24周、48周时的24 h尿蛋白定量,肝肾功能,HBV-DNA定量。 结果 治疗48周后两组尿蛋白定量下降,血浆白蛋白升高,与治疗前比较差异有统计学意义(P< 0.05),但两组之间比较差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗前后及两组间血肌酐、谷丙转氨酶比较差异无统计学意义(P>0.05)。 结论 24周时拉米夫定耐药的乙肝病毒相关性肾炎患者继续单用该药,仍能取得较好疗效。

【关键词】 乙肝病毒相关性肾病;拉米夫定;耐药

Analysis of lamivudine resistance in hepatitis B virus associated-glomerulonephritis patients with therapy of lamivudine plus steroid

ZENG Chun, YE Kun, ZENG Xi,et al.

Department of Nephrology, GuangXi People’s Hospital, Nanning 530021, China

【Abstract】 Objective To evaluate the influence of lamivudine resistance on hepatitis B virus associated-glomerulonephritis (HBV-GN) therapy. Methods 36 patients with HBV-GN were enrolled into combination therapy of lamivudine plus steroid. 24 Cases whose HBV-DNA sequences decreased after 24-week lamivudine treatment were divided into A group, 13 cases into B group otherwise. Protein in urine per day, liver and renal function, as well as HBV-DNA sequences were detected prior to treatment, after 24-week treatment and 48-week treatment respectively. Results Compared to the figures prior to treatment, quantity of protein in urine dropped significantly and serum albumin level increased significantly after 48-week treatment in either A or B group. Nevertheless, there was no significance when data in two groups were compared to each other. There was no significance when Serum creatine and glutamic-pyruvic transaminase in each group were compared before and after therapy, and data in two groups were compared to each other. Conclusion Comparatively satisfactory outcome might be expected in lamivudine-resistant patients with HBV-GN when medicine continued.

【Key words】 Hepatitis B virus associated-nephritis; Lamivudine; Resistance

作者单位:530021广西壮族自治区人民医院肾内科

乙肝病毒相关性肾炎临床表现为肾病综合征时主张使用肾上腺皮质激素,且同时使用拉米夫定避免激素诱发乙肝病毒复制已成共识,但拉米夫定的耐药是否会影响乙肝相关性肾炎的治疗国内文献鲜见报道。本文总结我科2005年1月至2009年7月确诊为乙型肝炎病毒相关性肾炎且同时使用激素及拉米夫定的患者的临床资料进行分析,旨在了解使用激素时拉米夫定的耐药对治疗的影响。

1 临床资料

1.1 一般资料 本组所有患者均为乙肝病毒相关性肾炎,共36例,其中男25例,女11例,男女之比为2.3:1,年龄(33.6±14.7)岁。所有病例临床均符合肾病综合征诊断标准:24 h尿蛋白定量≥3.5 g,血浆白蛋白≤30 g/L,血脂升高,伴或不伴浮肿。按1989年北京乙型肝炎病毒相关性肾炎座谈会[1]建议的三条标准诊断,满足以下条件:①乙肝表面抗原HBsAg阳性;②所有病例均行肾穿刺病理活检,肾组织标本免疫荧光检查乙肝标志物HBsAg及HBeAg均为阳性,且在主要病变区域沉积;③排除其他继发性肾病。光镜表现为多种病理类型:系膜增生性肾小球肾炎7例,膜性肾病15例,局灶节段性肾小球硬化3例,IgA 肾病11例。

1.2 方法 (1)分组:所有患者签字同意后先用拉米夫定,1周后加用肾上腺皮质激素,按患者治疗24周后HBV-DNA定量较治疗前下降分为A组23例,上升或不变设为B组13例,两组均继续使用拉米夫定1年以上。(2)给药方法:强的松初始量1 mg/(kg•d),口服8～12周后减量,每周减5 mg,至0.5 mg/(kg•d)维持3月后再次减量,每2周减5 mg,至0.2 mg/(kg•d)维持1年。如果治疗期间肝酶升高,按强的松5 mg=强的松龙4 mg换用强的松龙,同时加用护肝降酶治疗。其中2例之前使用甲基强的松龙500 mg/d静脉滴注3 d。(3)观察指标:统计治疗前及治疗24周、48周时的24 h尿蛋白定量,肝肾功能,HBV-DNA定量。

1.3 统计方法 采用SPSS 11.0统计软件分析数据。计量资料以均数±标准差(x±s)表示,两组间均数比较用t检验,多因素对比采用方差分析,P

2 结果

两组患者用药前后临床数据见表1。显示两组用药前24 h尿蛋白定量、血浆白蛋白、血肌酐、谷丙转氨酶、HBV-DNA定量等各项指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。而治疗后尿蛋白定量均明显下降,血浆白蛋白明显升高,与治疗前比较差异有统计学意义(P0.05);两组治疗前后及两组间血肌酐、谷丙转氨酶比较差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗48周HBV-DNA定量均下降,与治疗前比较差异有统计学意义(P

随访48周,A组患者治疗效果好,23例24 h尿蛋白定量均减少,血浆白蛋白上升,12例恢复正常,但2例(8.7%)患者出现乙肝病毒的复制量上升,追溯24周时已经出现转氨酶的升高,48周时转氨酶虽然有所好转但仍未能恢复正常,其中1例还出现了血肌酐上升。而其余21例24周时转氨酶均正常。

B组患者12例(92.3%)24 h尿蛋白定量下降,13例血浆白蛋白均上升,6例恢复正常,而且有9例(69.2%)患者乙肝病毒复制量下降。只有1例出现尿蛋白升高,追溯其24周时已经出现转氨酶及血肌酐的升高,48周时转氨酶及血肌酐虽然有所好转但仍未能恢复正常。另1例24周时转氨酶亦升高,48周时转氨酶亦未能好转至正常。而其余11例24周及48周时转氨酶均正常。

3 讨论

拉米夫定是全球首个用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类药物,但随着用药时间的延长,患者发生病毒耐药变异的比例增高(第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%[2]),降低了该药的长期疗效。HBV耐药可分为3种类型:① 基因型耐药;②表型耐药;③临床耐药。后者指临床出现病毒复制不能被抑制,或HBV复制一度被抑制后又出现HBV-DNA水平重新升高,可伴有或无丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高[3]。

目前国内推荐的拉米夫定优化治疗方案中,使用拉米夫定24周后,如果检测HBV-DNA水平>103拷贝/ml,建议停用拉米夫定,加用其他抗病毒药物。近期欧洲肝脏研究协会(EASL)发表的2008年慢性乙型肝炎治疗指南[4]亦明确指出,拉米夫定耐药后建议加用阿德福韦酯或替诺福韦酯联合治疗。

因为激素类药物有诱发乙肝病毒复制进而肝功能损害的风险,故对于临床表现为肾病综合征的乙肝病毒相关性肾炎使用拉米夫定的目的不单纯是控制乙肝病毒复制,而是避免激素诱发乙肝病毒复制致肝功能损害,即使HBV-DNA定量阴性,仍主张同时预防性使用拉米夫定[5],与单一的抗乙肝病毒复制有所区别,而治疗过程中两者的动态变化不可避免会影响乙肝病毒相关性肾炎的疗效。

本研究发现,与乙肝病毒感染的普通患者不同,乙肝病毒相关性肾炎这一使用免疫抑制剂的人群治疗过程中存在诸多特殊之处。首先, A组患者治疗24周时评价拉米夫定敏感,乙肝病毒复制下降,但HBV-DNA定量(1.9±1.6)*10E4为不充分病毒学应答[6],继续使用单药,随访48周时尿蛋白下降,血浆白蛋白上升,肾病控制良好。B组24周时虽评价拉米夫定耐药但仍继续使用,48周时发现9例(69.2%)患者乙肝病毒复制量下降,12例(92.3%)患者尿蛋白下降,13例血浆白蛋白均上升,原因考虑与激素减量下对乙肝病毒复制的影响逐步下降有关。与国内推荐的拉米夫定优化治疗方案及EASL指南建议的应答不佳或耐药时停用拉米夫定或加用其他抗病毒药物观点不一致,本研究提示激素治疗过程中即使HBV-DNA残余水平较高甚至拉米夫定耐药,但继续单纯使用拉米夫定,随着激素的减量,HBV-DNA定量有可能下降,乙肝病毒相关性肾炎的控制亦见良效。

其次,我们也发现即使A组患者24周时拉米夫定敏感,乙肝病毒复制下降,却见2例转氨酶升高,48周时表现出乙肝病毒复制量上升超越基线;B组患者中24周时亦见2例转氨酶升高,48周时其中1例还出现尿蛋白上升,血肌酐恶化。与以往推荐的24周时依赖HBV-DNA水平判断拉米夫定药物抗病毒治疗效果不同,转氨酶的升高与乙肝病毒相关性肾炎预后密切关联,部分甚至与乙肝病毒复制量下降相反,预示对于长期接受持续免疫抑制治疗的患者,24周时的监测指标中有必要更加重视转氨酶的变化。

最后,本研究还观察到使用激素并拉米夫定治疗24周时,所有36例患者的HBV-DNA水平均>104拷贝/ml,无一例出现HBV-DNA定量转阴,继续至48周时才见4例转阴,除了本研究病例数过少所限,是否与使用免疫抑制剂特殊环境下乙肝病毒应答的监测时间点有可能延后有关,或者是在这一特殊情况下,24周时除了HBV-DNA水平,还需增加转氨酶、尿蛋白、血肌酐等多项观察指标,应该更个体化地制订耐药监测策略。

当然,本研究病例数所限,无法根本揭示使用激素基础上乙肝病毒相关性肾炎使用拉米夫定治疗的耐药变化,临床使用中仍需要多中心、大样本、随机、双盲的循证医学证据指导。

参 考 文 献

[1] 中华内科杂志编委会.乙型肝炎病毒相关肾炎座谈会纪要.中华内科杂志,1990,29:519-521.

[2] 中华医学会肝病学分会,感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志,2005,13(12):881-891.

[3] 雷姿颖,林炳亮. 拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎挽救治疗进展.国际内科学杂志,2009,36(3):171-174.

[4] European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B.J Hepatol,In Press,Uncorrected Proof,Available online,29 October,2008.

[5] Keeffe EB,et al.A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus in the United States:2008 update.Clinical Gastroenterologh and Hepatology,2008,in press.

[6] 何长伦,于成乐.核苷类药物治疗慢性乙型肝炎“路线图”的概念.肝脏,2008,13(1).