溃疡性结肠炎的治疗现状及前景

[摘要] 溃疡性结肠炎是结、直肠慢性非特异性炎症性疾病，多呈反复发作的慢性病程。本病治疗难度大，与结肠癌的发病有关，被WHO列为现代难治病之一。目前溃疡性结肠炎的治疗手段多样，出现了许多新技术如生物靶向治疗、干细胞移植等，现将近年来溃疡性结肠炎现代医学研究进展进行综述。

[关键词] 溃疡性结肠炎；氨基水杨酸；糖皮质激素；免疫抑制剂；微生态制剂

[中图分类号] R574 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）11（a）-0190-04

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种病因和发病机制尚未完全阐明、病变范围主要累及结直肠的慢性非特异性炎症性疾病。目前被广泛认可的影响因素包括遗传、免疫、感染、环境等[1]。UC患者肠道损伤主要侵及黏膜及黏膜下层，呈弥漫性连续性分布，以慢性、反复发作为特点。临床上常以腹痛、腹泻、黏液脓血便为主要就诊原因及临床表现。目前现代医学以氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂三大类药物治疗为主，并重视新技术的开发与研究，出现了干细胞移植、生物靶向治疗等新技术的试验与推广，现就有关UC的治疗现状及前景作简要综述。

1 一般性治疗

治疗原则以尽早控制发作，长期维持缓解，防止复发和并发症为主，并注意合理饮食及营养物质的补充，避免体力劳动。活动期患者应做到充分休息，给予流质或半流质饮食，待病情好转后可改为富含营养的少渣饮食。病情严重者甚至需禁食，并给予完全胃肠外营养治疗。注意情绪波动对患者疾病的影响，可予以心理疏导治疗。对于腹痛、腹泻患者，可给予适当的解痉、止痛、止泻药物治疗，但在使用抗胆碱能药物或止泻类药物时，应慎重，需权衡利弊，如对于危重症患者应禁用，因其具有诱发中毒性巨结肠的危险。对于下消化道出血严重的患者，可加用止血类药物联合治疗；对于重症并继发感染患者，应静脉给予广谱抗生素积极抗感染治疗。有贫血、低蛋白血症等并发症发生时，可给予输血、输注人血白蛋白等对症支持治疗[2]。

2 药物治疗

2.1 氨基水杨酸

临床上常用的氨基水杨酸类药物包括柳氮磺胺吡啶（SASP）、5-氨基水杨酸（5-ASA）等[3]。此类药物主要用于治疗轻、中度UC患者或重度UC经糖皮质激素治疗已有缓解的患者，其作用机制是通过改变肠道微生物体系、黏膜内前列腺素的合成及电解质的交换，将炎性介质阻止之后再合成释放，从而阻止黏膜中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和肥大细胞的杀伤作用。

临床研究显示，SASP能抑制UC的急性发作，并且延长其缓解期，但由于SASP含磺胺吡啶，因此恶心、呕吐、食欲不振等胃肠道反应及头痛的发生较多见，另外粒细胞减少、自身免疫性溶血、男性不育症、叶酸缺乏及肾毒性等不良反应也常发生。5-ASA主要通过干扰花生四烯酸代谢、抑制白三烯与前列腺合成而在局部发挥抗炎作用，因此其毒副作用较小，逐渐成为取代SASP治疗轻、中度UC的首选药物。临床试验将5-ASA肠溶片治疗UC患者65例作为实验组，应用SASP治疗UC患者64例作为对照组，结果发现两组总有效率相仿，分别约为70.1%、67.8%；但5-ASA的完全缓解率较SASP高，5-ASA约为29.5%，而SASP约为13.3%；5-ASA的不良反应发生率较低，约为11.5%，而SASP不良反应发生率约为23.3%，高于5-ASA[4]。以上数据有力的证明了5-ASA应用于治疗UC的优越性，但5-ASA价格较SASP高，患者依从性较差，随访显示症状缓解后停药现象较常发生，因此患者常因症状反复而就医。

2.2 糖皮质激素

2012年的《我国炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》（以下简称共识意见）[5]。推荐对于中、重度UC，糖皮质激素为一线药，用于疾病的诱导缓解，其作用机制为降低毛细血管通透性、稳定细胞及溶酶体膜、调节免疫功能、减少炎症细胞浸润，同时可阻断白三烯、前列腺素的血管活性物质的释放，从而抑制炎症反应。用药按泼尼松0.75～1 mg/（kg・d）给药（其他类型全身作用激素的剂量按相当于上述泼尼松剂量折算），达到缓解后开始逐渐缓慢减量至停药，一般3～4个月停药，最多不超过半年[6]，注意快速减量会导致早期复发。激素无预防UC复发的作用，加之长期应用糖皮质激素会出现满月脸、萎缩纹、骨质疏松、机会性感染、水电解质平衡紊乱、高血压、糖尿病、儿童生长发育迟缓、白内障、青光眼及肾上腺皮质功能减退等严重不良反应，因此不推荐长期用药[7]。

目前用于治疗UC的糖皮质激素的常用剂型包括口服制剂、静脉制剂和局部制剂。对于直肠型、直乙结肠型及左半结肠型UC患者常应用激素局部灌肠治疗，而全结肠型患者则以静脉给药为主，也可口服给药。传统使用糖皮质激素作为UC诱导缓解的治疗药物是非常有效的，但是维持治疗无效，且激素依赖现象临床常见。

2.3 免疫抑制剂

持续存在的肠黏膜免疫失调是UC发病的关键[8]，免疫抑制剂发挥作用是通过不同机制抑制T淋巴细胞激活与增殖，降低细胞毒性T细胞的作用，从而抑制免疫反应性炎症[9]。免疫抑制剂主要用于水杨酸制剂或糖皮质激素治疗无效及应用糖皮质激素后出现毒性反应或长期持续依赖使用糖皮质激素的患者。在最近几年中研究最多的免疫抑制剂有硫唑嘌呤（AZA）、6-巯基嘌呤（6-MP）、甲氨蝶呤、环孢素和他克莫司等，最常应用于UC治疗中的是硫嘌呤类药物，AZA欧美推荐的目标剂量为1.5～2.5 mg/（kg・d），有认为亚裔人种剂量宜偏低如1 mg/（kg・d），对此尚未达成共识。

免疫抑制剂具有细胞毒性作用，长期应用可引起肝、肾功能损害及骨髓造血功能障碍等严重的不良后果[6]，因此需谨慎使用。

2.4 微生态制剂

目前，虽然UC的病因及发病机制尚不清楚，但多数研究者认为其致病可能与肠道菌群失调有一定相关性。因失调肠道菌群所产生的短链脂肪酸减少，而肠道硫化氢产生增多，导致上皮细胞营养失调、能量代谢受损，进一步造成肠道黏膜通透性增高、肠黏膜屏障功能缺陷等不良后果，破坏了肠道的免疫屏障功能，因此治疗溃疡性结肠炎时，常加用微生态制剂，适当地给患者补充微生态制剂能改变肠道微环境，能有效增强肠道免疫功能[10]。

有研究报道，双歧杆菌、乳酸杆菌是肠道内的益生菌种，适当补充这类菌群能促进肠道内正常菌群的生长繁殖，有利于维持肠道内微生态平衡，阻止致病菌或病毒侵入，减轻和缓解肠道炎性反应，防治UC[11]。一旦患者体内的肠道环境发生改变，会很不利于双歧杆菌、乳酸杆菌的生存，因此UC患者肠道内这两类菌群的数量会明显少于正常人[12]。研究发现UC患者肠道中存在菌群失调，采用双歧杆菌、肠球菌、嗜酸乳杆菌三联活菌胶囊辅助常规治疗UC患者41例，临床症状评分、结肠黏膜炎症评分均明显减轻。王旭霞等[13]通过对大鼠UC模型的研究发现，在应用双歧杆菌治疗后，过氧化物酶活性及IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子水平明显下降，从而证实双歧杆菌可以抑制细胞因子分泌，降低肠道通透性，对肠道黏膜起保护作用。

3 手术治疗

根据《共识意见》[5]，UC手术治疗的绝对指征是消化道大出血、肠穿孔、癌变及高度疑为癌变者，相对指征为积极内科治疗无效的重度UC患者及合并中毒性巨结肠内科治疗无效者，对于内科治疗效果不佳和/或药物不良反应已严重影响生存质量者也可考虑外科手术。根据UC的特点，将全结肠及直肠切除，去除UC发病的靶器官，UC即可治愈，因此，UC的手术方式主要是全结肠加直肠切除术。切除大部分病变的结肠后患者的消化功能可能会受到严重影响，食物不能被完全消化，易在肠道内堆积成残渣并诱发肠道炎症。全结肠直肠切除术后结肠吸收水分的功能丧失，患者术后腹泻严重，如直接进行回肠肛管吻合，水样泻不但给患者生活带来极大的不便，而且威胁回肠肛管吻合口的安全，还可诱发营养不良、水电解质丢失过多等并发症的发生，因此，是否手术、何时手术，弹性空间很大，需要消化科、胃肠外科与患者及其亲属共同商量决定[14]。

4 中医中药

目前中医中药治疗UC的常用方法有中药保留灌肠、中药内服、中药内服加灌肠法等[15]。研究发现，云南白药对于治疗UC的腹痛有一定的临床疗效[16]。云南白药具有止血化瘀、消肿解毒、活血止痛之功效，现代药物动力学进一步研究表明，云南白药能调节微循环障碍，抑制血栓形成，疏通血脉，降低血液黏稠度，从而使微循环血流速度加快，通滞祛瘀[17]；此外，对促进血管内皮生长因子及碱性成纤维细胞因子的生成有显著作用，同时能对抗多种致炎因子造成的炎症损伤，通过以上药理作用加速结缔组织及血管增生，促进损伤的肠黏膜组织修复，达到促进伤口愈合的作用，因此，对治疗UC腹痛有一定功效，也是临床上较常应用于口服或保留灌肠治疗UC患者的辅助药物之一。此外，针灸、推拿等中医治疗方法在UC的治疗方面也取得了很好的疗效。例如，有研究通过针刺足三里、中脘、上巨虚等穴位，配合灸神阙的方法治疗UC 62例，总有效率可达100%；采用推拿手法治疗UC 65例，其中治愈12例，有效49例，无效4例。随着中医药研究开发的迅速发展，中医在UC治疗中的优点（作用良好、相对价廉、毒副反应少等）越来越凸显出来，且其治疗前景广阔[18]，特别是中西医结合的治疗方法，值得推广与研究。

5 生物靶向治疗

在UC患者炎症肠黏膜组织内有大量激活的淋巴细胞浸润，表达高水平的免疫辅助信号分子、细胞因子受体、趋化因子受体、整合素及分泌高水平的促炎症细胞因子。生物治疗的靶点便是封闭这些黏膜炎性通路，阻断炎性过程[19]。近年，研究最多、效果比较肯定的生物治疗药物便是抗肿瘤坏死因子TNF-α抗体药物。因TNF-α在T细胞依赖的肠道炎症中起重要的促进作用，因此成为细胞因子网络中的关键致病因素。有学者设计通过酶联免疫吸附法测粪便提取物中细胞因子的浓度，发现TNF-α在疾病活动期粪便提取物中的浓度较对照组明显升高，而病情缓解后下降，与相关报道在UC患者的血液及粪便中TNF-α浓度和疾病活动度呈正相关性的结果一致。有学者用结肠灌洗液做标本，发现UC患者的结肠灌洗液中，TNF-α等较正常对照组产生明显增多，此观点亦支持TNF-α在肠道炎症期较为活跃的观点。抗肿瘤坏死因子TNF-α抗体药物是利用抗TNF-α单克隆抗体能与TNF-α特异性结合，阻断TNF-α生物学效应的发挥，从而达到阻断炎症的目的；同时抗原抗体复合物的形成也促进了机体对TNF-α的免疫清除过程。TNF-α单克隆IgG抗体不但能有效而快速地中和TNF-α，同时还能减少致炎细胞因子及抗细胞间黏附分子的释放，因此可显著改善UC的症状，降低反应疾病活动性的各项指标[20]。目前抗TNF-α单克隆抗体用于治疗UC患者已取得很好的疗效，以TNF-α为靶向治疗已成为UC治疗的新思路。

6 干细胞移植

干细胞是一类具有高度自我更新繁殖和多向分化潜能的细胞。间充质干细胞（MSCs）主要来源于中胚层，存在于结缔组织和器官间质中[21]。有学者曾对MSCs的旁分泌作用展开研究，结果表明其具有参与组织愈合及旁分泌的作用。来源于骨髓的MSCs被称为骨髓间充质干细胞（BMSCs），其同样继承了干细胞的多向分化潜能及自我更新的生物学特性；2008年，有学者报道了BMSCs移植治疗UC大鼠的实验，发现BMSCs可以定植入肠黏膜，并发挥修复受损的肠黏膜组织的功效。2009年，Wei等[22]也做了同样的实验，将BMSCs移植入UC大鼠的肠道黏膜组织中，检测发现结肠溃疡黏膜下层BMSCs含量明显高于对照组的正常组织，亦可证明BMSCs可以在肠黏膜组织中增生繁殖，这与其他学者的研究结果一致。以上结果表明BMSCs可以通过某些途径，定向迁移并定植于肠道黏膜的受损部位，从而发挥其多向分化潜能及自我更新繁殖的作用，并达到治疗和修复受损组织的功效，因此，可利用BMSCs的这一功能，将其移植入UC患者的肠道黏膜中，BMSCs移植后可分化为肠道上皮细胞，而BMSCs衍生出的细胞往往会聚集在肠道炎症反应损伤区，并分化为相应的组织细胞进行修复，从而达到促进损伤组织黏膜修复的功效。将MSCs移植后通过受损部位炎性因子的趋化作用，如生长因子、细胞因子、黏附分子等，向损伤部位定向迁移的特性称之为BMSCs所特有的归巢特性[23]。

另外，BMSCs还具有低免疫原性和免疫调节性的特性。众所周知，UC的发病机制主要与自身免疫失衡、肠道菌群失调、环境、遗传及基因易感性有关，因此可利用干细胞高度的再生分化潜能及免疫调节活性，将外源性BMSCs通过干细胞大循环到达肠道，并定植于肠黏膜隐窝的肠上皮祖细胞定居部位，被诱导分化为肠道干细胞，于肠道炎症反应部位发挥免疫调节作用，以减少自身免疫反应的发生。

由此可见，BMSCs移植能为治疗UC提供足量的肠黏膜干细胞，为修复受损的肠道黏膜屏障提供充足的物质基础，为彻底治愈UC做出重要保证。这一理论的提出也为治疗UC指明了新的方向，但仍然有待于更多的病例研究与随访，有待于临床实践与研究。

7 其他

随着医疗技术的进步与发展，越来越多的药物及医疗方法的研究应用于UC的治疗中，目前UC的治疗除上述所述治疗方法外，临床上还经常用到一些药物的联合治疗，如抗生素、促黏膜修复剂、钙离子拮抗剂等。研究发现，血栓素合成酶抑制剂、H2受体阻滞剂、超氧化物歧化酶系自由基消除剂及免疫球蛋白亦可应用于UC的治疗中，但临床效果有待进一步科学实验。另外，高压氧治疗的应用也受到越来越多的关注，亦需要进一步研究与推广[24]。

8 结语

近年来我国UC发病率呈逐年上升趋势，有研究报道，近10年来国内UC的患病率是前10年的3倍之多，因此，对UC的研究与治疗也越来越受到人们的关注。希望随着新技术、新方法的不断进展，在不久的将来，UC不再是困扰医学界及患者的难题。

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（收稿日期：2014-09-16 本文编辑：李亚聪）