小剂量沙利度胺联合VADM方案治疗多发性骨髓瘤的临床研究

[摘要] 目的：评价小剂量沙利度胺联合VADM方案治疗多发性骨髓瘤的临床疗效及不良反应。方法：将40例多发性骨髓瘤患者分成两组，T-VADM 组22例，给予沙利度胺，起始剂量为50 mg QN，无不良反应则每周递增50 mg，最大剂量为200 mg QN；长春新碱 0.4 mg/d，持续静滴24 h，第1~4天；THP 10 mg/d，持续静滴24 h，第1~4天；地塞米松40 mg/d，静滴，第1~4天；马法兰8 mg/（m2・d），第1~4天，口服，28 d为1个疗程。VAD组18例，给予经典VAD方案。结果：治疗组4例CR，12例PR，3例MR，总有效率为86.4%，对照组无一例达CR，9例PR，MR 2例，总有效率为61.1%，两组疗效比较差异有统计学意义（P

[关键词] 沙利度胺；VADM方案；多发性骨髓瘤；不良反应

[中图分类号] R733.3[文献标识码] C[文章编号] 1674-4721（2011）06（b）-024-03

Clinical study of the effect and side-effects in patients with multiple myeloma by the treatment of TVADM

WU Yanping1, MO Jun2

1.Department of Hematology, Taishan People's Hospital, Guangdong Province, Taishan 529200, China; 2.Department of Laboratory, Taishan People's Hospital, Guangdong Province, Taishan 529200, China

[Abstract] Objective: To evaluate the efficacy and side effects of thalidomide combined with VADM in the treatment of initial multiple myeloma (MM). Methods: Forty cases with initial MM were randomly divided into two groups. The T-VADM group were 22 patients, treated with low dose thalidomide accompanied with VADM. Thalidomide 50 mg was given orally everynight with serial increments of 50-100 mg at weekly interval until 200 mg/d. VCR 0.4 mg/d d1-4, THP10 mg/d d1-4, Dexamethasone 40 mg/d, d1-4. Each cycle lasted for 28 days. The VAD group were 18 patients, treated with classical VAD. Results: In the study group, there were 4 cases in complete remission, 12 cases in partial remission and 3 cases in improvement. The overall response rate was 86.4%. In the control group, there was a partial response in 13 cases and improvement in 2 cases. The overall response rate was 61.1%. The overall response rate in two groups had significant difference (P

[Key words] Thalidomide; VADM; Multiple myeloma; Side effects

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞恶性单克隆增殖性疾病，约占恶性血液病的10%，在中老年人中发病率高，主要表现为骨痛、贫血、蛋白尿甚至肾功能损害、病理性骨折及反复感染等，常规使用的MP、VAD方案完全缓解率低，为5%~30%，目前仍被视为不可治愈的疾病。沙利度胺（thalidomide，Thd）、硼替佐米（万珂）等一批新药上市以来，MM治疗取得很大的进展[1-3]。本院2001年1月～2009年12月比较应用沙利度胺联合VADM方案和经典VAD方案治疗MM患者40例，观察两种方案疗效和不良反应，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

2001年1月～2009年12月，共有40例初治MM患者在本科接受化疗,所有患者均符合张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》（第2版）[4]中MM的诊断标准，肝功能：谷丙转氨酶（ALT）、胆红素不超过正常值2倍，肾功能正常或轻度损害，左心室射血分数（LVEF）≥50%。随机分为两组，T-VADM治疗组22例，男14例，女8例，中位年龄65（42～73）岁。按照M蛋白类型分型，其中IgG型18例，IgA型4例；Durie-Salmon分期ⅡA 2例，ⅢA 15例，ⅢB 5例。VAD组18例，其中，男11例，女7例，中位年龄54（48～68）岁，Durie-Salmon分期ⅡA 2例，ⅡB 2例，ⅢA 9例，ⅢB 5例。各治疗组患者的临床症状、主要生化检查结果、临床分型和分期差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 治疗方法

T-VADM组：沙利度胺，起始剂量为50 mg QN，无不良反应则每周递增50 mg，最大剂量为200 mg QN；长春新碱 0.4 mg/d，持续静滴24 h，第1~4天；THP10 mg/d，持续静滴24 h，第1~4天；地塞米松40 mg/d，静滴，第1~4天；马法兰8 mg/（m2・d），第1~4天，口服。每28天为1个疗程。VAD组：长春新碱 0.4 mg/d，持续静滴24 h，第1~4天；阿霉素10 mg/d，持续静滴24 h，第1~4天；地塞米松40 mg/d，静滴，第1~4、9~12、17~20天。每28天为1个疗程。所有患者均连续2个疗程以上评价疗效。

1.3 疗效评定

采用EBMT疗效标准评价疗效，主要分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、轻微反应（MR）、无变化（NC）和疾病进展（PD），总有效率为CR、PR、MR之和。每疗程前均进行详细的体格检查，行X线胸片、心电图、骨髓穿刺、血清免疫固定电泳、血清免疫球蛋白水平测定、血尿本周蛋白电泳、24 h尿蛋白定量、肝肾功能、血糖及血常规检查。化疗期间及化疗后复查血常规、肾功能，监测4个时间段血糖，每日测量血压2次。详细询问不良反应并记录，按NCI-CTC分级标准判断不良反应。

1.4 统计学分析

所有数据采用统计学软件SPSS 11.5进行分析,两组间率的比较采用两独立样本比率的χ2检验, P

2 结果

2.1 疗效

T-VADM组CR率为18.2%，总有效率为86.4％，VAD组没有CR患者，总有效率为61.1％。两组疗效经统计学检验，差异有统计学意义（P

2.2不良反应

2.2.1 感染情况T-VADM组总感染率为22.7％，VAD组总感染率为44.4％。两组经统计学检验，差异有统计学意义（P

2.2.2 中性粒细胞和血小板计数减少情况T-VADM组中性粒细胞减少率为54.5%，VAD组为27.8%，T-VADM组血小板减少率为40.9%，VAD组为16.7%，两组经统计学检验差异有统计学意义（P

2.2.3 其他不良反应T-VADM组4例出现恶心、上腹痛，无伴排黑便，给予奥美拉唑静滴后症状减轻；肝功能出现轻度转氨酶升高者3例，加用复方甘草甜素后很快恢复正常；未发现肾功能损害加重；无心电图异常；6例有手指发麻感觉，4例觉腹胀，便秘，予通便处理后症状减轻。VAD 组有5例出现恶心、上腹痛、排稀烂便，需要激素减量症状才缓解；2例出现水钠潴留，予呋塞米利尿治疗后症状消失；未发现肝肾功能损害及心电图异常；8例出现精神亢奋、失眠等神经系统副作用。

3 讨论

多发性骨髓瘤（MM）以产生单克隆免疫球蛋白的单克隆浆细胞恶性增殖为特征。由于患者发病年龄较大，一般自身条件较差或无条件行自体造血干细胞移植，对大多数患者而言，化疗仍是本病的主要治疗手段。常规化疗的有效率为40%～60%，完全缓解率低于5%，中位存活期不超过3年。约25%的患者能存活5年以上，存活10年的MM不到5%。因此临床上需要寻找一种具有不同机制，疗效肯定，不良反应更小的治疗措施。

马法兰（苯丙氨酸氮芥）是一种细胞周期非特异性药物，是氮芥取代的苯丙氨酸异构体，可烷化核酸和蛋白质，与ＤＮＡ呈交叉联结，亦可使DNA与蛋白质间交叉联结，抑制细胞呼吸及氧化磷酸化，从而抑制肿瘤细胞生长。

VAD方案主要作用是大剂量的激素抑制骨髓瘤细胞中IL-6的mRNA 表达，而IL-6的产生与骨髓基质细胞密切相关, IL-6 是人骨髓瘤细胞增殖的主要生长因子，由此推测激素可能通过阻断IL-6支持网络而诱导浆细胞凋亡[5-7]。但此方案缓解期短，且由于长期大剂量应用激素，副作用明显。

沙利度胺治疗MM，一方面主要是通过抗肿瘤血管生成发挥作用：它能降低血管内皮细胞生长因子的血浓度（血管内皮细胞生长因子在促进小静脉、微静脉通透性增加、血管内皮细胞分裂、增殖以及诱导血管形成等方面起着重要作用），减少瘤细胞的血液供应，减少瘤细胞的增殖；另一方面它是通过免疫调节机制发挥作用，其免疫调节主要包括以下几个方面[3]：①上调血管内皮细胞的VCAM21（CD106）、ICAM21（CD54）等黏附分子的表达；②抑制TNFα的表达、增加白细胞介素210（IL210）的表达；③通过与TH1、TH2细胞相互作用而对白细胞介素24（IL24）、白细胞介素25（IL25）及干扰素2γ（IFN2γ） 的表达产生影响；④通过刺激细胞毒性T细胞而增加细胞免疫；⑤增加CD4+及CD8+ T细胞的数量并增加血浆可溶性白细胞介素22受体（sIL22R）的水平[8]。沙利度胺、马法兰以及VAD有不同的抗肿瘤增生机制，我们在本研究中应用T-VADM方案，就缓解的程度来看，T-VADM方案4/22（18.2%）患者达到CR的疗效，而VAD组无一例患者达到CR的疗效。目前越来越多的研究证实，MM缓解程度的高低与其长期存活有着密切的联系[9-10]。缓解程度越高，存活期越长。从笔者的观察可以推测T-VADM方案可以使这部分患者获得相对长的存活期。在缓解骨痛，以及骨损害的发展也都显示优越。在副作用方面，由于沙利度胺只选用小剂量，因而在腹胀、便秘、疲乏、嗜睡、周围神经病变方面都不明显，患者显示出很好的耐受能力。激素笔者选择了短疗程，因而与经典VAD方案相比，无论院内还是社区感染都要减少，水钠潴留、高血压、高血糖、失眠、胃肠道反应等不良反应没有出现或只呈一过性。马法兰有一定的骨髓抑制作用，与VAD方案相比，T-VADM方案致白细胞、血小板减少较明显，P＜0.05，但副作用均在停药后2周内恢复，未见永久性造血干细胞损害和治疗相关性死亡。也由于马法兰对肾功能和对造血干细胞影响，对初治肾功能不全严重和以后打算行自体干细胞移植患者，可选择用T-VAD方案。有资料表明，沙利度胺联合化疗可增加深静脉血栓（DVT）风险，发生率为10%~30%，但本组研究患者无一例发生DVT，可能亚洲种族与欧美种族遗传差异有关，亦可能与沙利度胺剂量较小有关[11]，可以在增加病例后作进一步的研究。目前，由于硼替佐米（万珂）、雷利度胺等的出现，以及造血干细胞移植技术的日趋成熟，多发性骨髓瘤的治疗已经取得了很大的进展，但结合基层医院的具体情况，小剂量沙利度胺联合改良VADM方案由于治疗缓解率高，副作用小，值得进一步的临床推广[12]。

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（收稿日期：2011-04-22）

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