吲哚在酪氨酸激酶抑制剂中的药效团作用及合成方法

摘 要： 酪氨酸激酶抑制剂是一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。该类化合物大多作为三磷酸腺苷与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖。目前已有数种酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物在临床上使用，治疗效果明显。本组致力于研究新一代的血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂——贝雷文尼及其衍生物，本文主要研究贝雷文尼结构上重要的吲哚类药效团及其合成方法。

关键词： 酪氨酸激酶抑制剂 血管内皮生长因子受体 贝雷文尼 吲哚药效团 化学合成方法

一、前言

21世纪，随着科学技术的不断发展，人类已经战胜了一些以往难以治愈的疾病。但是，被称为“世纪之魔”的癌症，已经成为全球范围内的常见病和多发病［１］，其死亡率之高，使其成为继心脑血管疾病之后的又一类杀手。癌症（Cancer），亦称恶性肿瘤（malignant neoplasm），为由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。癌细胞除了生长失控之外，还会局部侵入周遭正常组织，甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分。

卫生部《中国卫生统计提要》的数字显示，2003年以来，癌症连续在城市居民死因中位居首位，是严重危害居民健康和生命的疾病。自2006年6月起，卫生部和科技部联合组织了第三次全国死因回顾抽样调查。20世纪70年代，我国每年死于癌症的人口约70万。20世纪90年代，我国每年死于癌症的人口约为117万。21世纪初，我国每年死于癌症的人口约为150万。如不加以控制，中国癌症死亡人数在今后20年中就将超过400万，而癌症患者总数将达660万。

随着癌症在全球范围内的肆虐，治疗方法也在不断更新，其中包括外科肿瘤学的治疗、放射肿瘤学的治疗、癌症化疗、癌症的化学预防、大剂量化疗、癌症免疫治疗和综合治疗等。其中，癌症的治疗方法一直是以外科手术、放射治疗、化学疗法为主的。药物治疗因其治疗范围有限——大部分癌症是无法用药物来治疗的，只有有限的几种可以使用，效果没有一线疗法好，所以一直处于辅助的治疗地位。但是，从癌症产生的那一天起，人类就没有放弃过使用药物治愈癌症的希望，但因为科学传统技术的制约问题，一直没有长足的进步。随着近代生命科学和合成化学的发展，出现了一批有代表性的常用抗肿瘤药，其中包括烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、铂类配合物、植物来源的抗肿瘤药物等，多数是现今临床正在被使用的品种。传统的抗癌药也多是细胞毒药物，不仅对癌细胞有杀伤作用，而且对正常的人体组织细胞有极大的破坏作用，产生很大的副作用，患者生活质量明显下降，人类对靶向给药的抗癌药有着急切的需求。

酪氨酸激酶抑制剂为一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷（ATP）与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为酪氨酸的类似物，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，已经开发为数种抗肿瘤药物。

二、文献综述

（一）酪氨酸激酶抑制剂

现在研究较多的蛋白激酶抑制剂包括表皮生长因子受体酪氨酸激酶、血管内皮生长因子受体抑制剂等。下面我们以表皮生长因子受体酪氨酸激酶（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）为例进行综述。

EGFR是原癌基因c-erbB1的表达产物，是表皮生长因子受体（HER）的家族成员之一。该家族包括HER1（erbB1，EGFR），HER2（erbB2，NEU），HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用。

EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失、其相关信号通路中关键因子的活性或细胞定位异常，均会引起肿瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的发生。

EGFR是上皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导的受体。EGFR属于ErbB受体家族的一种，该家族包括EGFR（ErbB-1），HER2/c-neu（ErbB-2），Her3（ErbB-3）和Her 4（ErbB-4）。EGFR也被称作HER1，ErbB1，突变或过表达一般会引发肿瘤。EGFR是一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，细胞膜贯通，分子量170Da。

EGFR位于细胞膜表面，靠与配体结合来激活，包括EGF和TGFα。激活后，EGFR由单体转化为二聚体，尽管也有证据表明，但激活前存在二聚体。EGFR还可能和ErbB受体家族的其他成员聚合来激活，例如ErbB2/Her2/neu。

EGFR二聚后可以激活它位于细胞内的激酶通路，包括Y992，Y1045，Y1068，Y1148 and Y1173等激活位点。这个自磷酸化可以引导下游的磷酸化，包括MPAK，Akt和JNK通路，诱导细胞增殖，受体激活对于皮肤的免疫来说很重要。

研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关，其可能机制有：EGFR的高表达引起下游信号传导的增强；突变型EGFR受体或配体表达的增加导致EGFR的持续活化；自分泌环的作用增强；受体下调机制的破坏；异常信号传导通路的激活，等等。EGFR的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有EGFR的过表达。对胶质细胞瘤的研究发现EGFR的高表达主要与其基因扩增有关。但有时EGFR表达水平的调节异常也存在于翻译及翻译后。EGFR在肿瘤中的高表达还可能与活化后降解减少有关，一些研究指出c-Src可通过抑制受体泛素化和内吞作用而上调EGFR水平。许多肿瘤中有突变型EGFR存在，现已发现许多种EGFR突变型。突变型EGFR的作用可能包括：具有配体非依赖型受体的细胞持续活化；由于EGFR的某些结构域缺失而导致受体下调机制的破坏、异常信号传导通路的激活、细胞凋亡的抑制等。突变体的产生是由于EGFR基因的缺失、突变和重排。EGFR的配体对细胞内信号传导有很大影响。EGFR的配体通过自分泌形式激活EGFR促进细胞增殖，它们的共表达往往预示肿瘤预后不良。例如，在乳腺浸润性导管癌的研究中发现，TGFα与EGFR共表达，且这种共表达与病人的生存率显著相关。Kopp等人对结/直肠癌的研究表明肿瘤的自分泌生长是EGFR的过表达及其配体表达共同作用的结果。