COX-1与血管疾病的发生

【摘要】 花生四烯酸的代谢中存在一种起关键作用的酶-环氧化酶,它存在两种亚型:COX-1和COX-2,这两种亚型的生物学作用存在差异。研究发现血管内皮细胞通过产生内皮源性收缩因子(EDCFs)引起内皮依赖性收缩,引起内皮依赖性收缩的主要物质是COX-1催化生成的前列腺素类物质,它们通过激活血管平滑肌细胞上的血栓素-前列腺素(TP)受体来启动血管收缩过程,所以COX-1在此过程中起着主导作用。衰老、高血压、糖尿病都可以促进内皮依赖性收缩,这一促进作用可以引起血管内皮功能障碍,造成血管疾病。

【关键词】环氧化酶(COX);内皮依赖性收缩;内皮源性收缩因子(EDCFs);血栓素-前列腺素(TP)受体;血管疾病

作者单位:230032合肥,安徽医科大学第一临床学院临床医学专业2006级(俞戈);

安徽医科大学基础医学院微生物学教研室(冯晓亮)

自从在花生四烯酸代谢中发现其关键作用的环氧化物酶(COX)以来,血管生物学家一直面临着对这个系统的双重性认识问题。起初对COX生物学作用的认识简单而片面,认为COX-1是好的构型,而COX-2似乎主要是一个参与炎症反应的不利于机体的诱导酶[1]。随着研究的深入,发现从心血管疾病的角度来看,COX-2发挥保护作用,而内皮细胞中COX-1在血管功能障碍中起潜在的促进作用[1,2]。原有观念的革命性转变源于对内皮源性舒张因子(NO)和内皮源性收缩因子(EDCFs)的发现,这两大类因子相互拮抗、相互抑制。当EDCFs的作用相对增强时,内皮依赖性收缩得以启动,引起内皮功能障碍,最终导致动脉粥样硬化和冠状动脉疾病等血管疾病的发生。已经有许多科学研究证实了COX-1在内皮依赖性收缩这一过程中起着主导作用。

1 EDCFs的来源

内皮依赖性收缩可以被非选择性COX抑制剂所阻止,这个现象提示这种酶所起的关键作用[1]。在对动脉自发性高血压大鼠(SHR)使用COX-1和COX-2选择性抑制剂的研究表明,酶的构型在内皮依赖性收缩中起关键作用。相对于正常血压大鼠(WKYs)的血管而言,SHR的血管内皮细胞上COX-1的表达和分布增加。在野生性小鼠的主动脉上,内皮依赖性收缩也可被乙酰胆碱和钙离子载体A23187所诱发,这些反应可以发生在COX-2基因敲除的小鼠中,而COX-1基因敲除的小鼠中却没有[3]。许多实验结果表明,COX-1是EDCFs的主要来源,之所以是主要来源而不是全部,是因为如果内皮源性COX-2被诱导,这一亚型生成的前列腺素类物质同样也能够引起内皮依赖性收缩,在仓鼠的主动脉中,COX-2可独自负责这种反应[1]。

2 EDCFs的本质

环氧化酶催化花生四烯酸转变为内过氧化物,该类物质可引起血管平滑肌的收缩。在内皮依赖性收缩过程中,大量内过氧化物得以释放,它们可被视为EDCFs[4]。可以被各自特异性的合酶催化生成前列环素、血栓素A2、前列腺素D2、前列腺素E2和/(或)前列腺素F2a[5]。相对于WKY的内皮细胞而言,SHR内皮上前列环素合成酶基因的表达更为丰富,同样,它的表达可以随着年龄的增长和血压的升高而增加。在乙酰胆碱的作用下,前列环素的释放远远大于其他前列腺素。动物研究发现,当WKY的年龄满15周或更大时,前列环素对主动脉的舒张能力消失,这可能是由于异丙肾上腺素对血管的舒张作用引起了TP受体的功能紊乱[3]。所以,内过氧化物还有前列环素在EDCF介导的反应中是主要的介导者,在特定的阶段,它不再引起血管平滑肌的松弛。此外,前列腺素E2和前列腺素F2a、A23817、内皮素-1、凝血酶、尼古丁、血栓素A2在内皮依赖性收缩中也起着微弱的促进作用。这些现象都不是绝对的,当前列环素合酶受抑制时,这些原本微弱的促进作用将增强;此外在仓鼠的主动脉发生内皮依赖性收缩时,血管中前列腺素F2a可能是主要的介导者[1]。

3 EDCFs释放的启动

研究发现,突发性伸展、经体液物质(乙酰胆碱或腺苷酸)或钙离子受体A23187的激活使得配体门控的Ca2+通道和电压门控的Ca2+通道均开放,继而诱发EDCFs的释放[1],并且内皮依赖性收缩伴随着内皮细胞内Ca2+浓度的增加而发生,随Ca2+浓度的降低而减弱[3]。在乙酰胆碱的作用下,SHR内皮细胞内Ca2+浓度的升高程度比WKY的要大。所以内皮细胞内Ca2+浓度的增加是内皮依赖性收缩发生的启动步骤。而且增加的Ca2+浓度继而激活磷脂酶A2,开始花生四烯酸的转化代谢过程。

4 TP受体的核心作用

当使用TP受体拮抗剂时,绝大多数内皮依赖性收缩均消失了,所以TP受体在这个现象中起着不可或缺的作用。活体鉴定实验证实了,TP受体参与内皮依赖性收缩是由于它存在于血管平滑肌细胞上。当TP受体激活后,Ca2+通道开放,大量Ca2+流入细胞内,与钙调蛋白(CAM)结合,引起肌丝的相对滑动,进而血管平滑肌细胞发生收缩,完成内皮依赖性收缩的整个过程。

5 衰老与血管疾病

相对于年轻动物,内皮依赖性收缩在老年化动物的动脉中尤为显著,这是由于COX-1在内皮细胞上的表达随着年龄的增长而增加。不仅如此,在老年化过程中,COX-2被激活时,它可部分的促进内皮依赖性收缩。前列环素合酶的基因表达随着年龄的增长而增加,而衰老动物的前列环素舒张血管的能力逐渐消失,促进了内皮依赖性收缩[6]。这些变化为解释老年化动物内皮依赖性收缩越发显著提供依据。使用COX抑制剂或TP受体拮抗剂后,内皮依赖的反应性可以恢复正常。

6 高血压与血管疾病

在成年SHR的主动脉中,COX-1的表达是增加的,但在同一种高血压前期大鼠或者同龄的WKY中情况并非如此。COX-1在明显老年化而血压正常大鼠的主动脉中表达是增加的,提示成年高血压动物主动脉上此种酶的过度表达。TP受体的分布在WKY和SHR动脉上相似,但SHR的TP受体对内过氧化物和前列环素是高反应性的,而且这一高反应性存在于高血压前期的SHR的主动脉中。但不同于COX-1的过度表达,这不能被认为是动脉血压不断增加的慢性接触所伴随的一系列过早衰老现象,而是一个有遗传基础性质的疾病[1]。总之,高血压可以引起内皮细胞上COX-1过度表达和TP受体对EDCFs的高反应性,促进内皮依赖性收缩收缩,形成恶性循环,最终导致血管疾病。

7 糖尿病与血管疾病

内皮依赖性收缩现象在血压正常的糖尿病动物的血管上也十分显著。研究发现,内皮细胞长期暴露于高糖环境中,导致氧化应激增强和COX-1、COX-2的过度表达[3]。COX的过度表达导致EDCFs的大量生成,氧化应激产生的氧自由基可以放大EDCFs介导的反应。氧自由基的这种作用可能是由于它能够促进血管收缩性的前列腺素类物质产生,不仅如此,它还可以减弱NO的生物学作用。提示EDCFs的产生和作用在糖尿病患者中可以得到放大。这些变化均能够促进内皮依赖性收缩的发生。

8 人体血管生物学的相关性

在动物模型上的实验结果和在人类身上具有相似性。在高血压患者中,非选择性COX抑制剂可以加强动脉对乙酰胆碱的对血管的扩张反应,在动物模型中亦是如此,可以认为EDCFs介导的反应是人类高血压内皮障碍的一部分。不仅如此,在老年人的前臂,非选择性COX抑制剂加强了血管针对毒覃碱受体的舒张反应[1],从而表明,在人类EDCFs介导的反应效应也随着年龄的增长而增强。当人前列环素受体变异发生功能障碍,前列环素失去对血管的扩张作用,这可能加速血管内皮功能障碍,并可能有助于解释为什么心血管疾病的发生在这些人中速度加快。除了人类的肾动脉,大多数原始内皮细胞包含的是COX-1而不是COX-2。在绝大多数实验条件下COX-1的表达和/(或)存在通常是稳定的,COX-2则在一些细胞因子的作用下可被诱导或上调,是不稳定的。所以COX-1是人类COX的主要亚型,也是人类EDCFs的主要来源[4]。

9 小结

内皮依赖性收缩的主要过程如下:①突发性伸展、经体液物质(乙酰胆碱或腺苷酸)或钙离子受体A23187的激活使得配体门控的Ca2+通道和电压门控的Ca2+通道均开放,内皮细胞内Ca2+浓度增加;②内皮源性COX-1得以激活,参与花生四烯酸的代谢,催化其生成EDCFs(主要是环内过氧化物和前列环素);③EDCFs作用于血管平滑肌细胞上的TP受体,Ca2+通道开放,大量Ca2+流入细胞内,与钙调蛋白(CaM)结合,引起肌丝的相对滑动,进而完成收缩。故COX-1是内皮依赖性收缩实现的关键酶,可以引起内皮功能障碍,促进血管疾病的发生。

参 考 文 献

[1] Vanhoutte PM.COX-1 and Vascular Disease.Clin Pharmacol Ther,2009,86(2):212-215.

[2] Caughey GE,Cleland LG,Penglis PS,et al.Roles of cyclooxygenase(COX)-1 and COX-2 in prostanoid production by human endothelial cells:selective up-regulation of prostacyclin synthesis by COX-2.J Immunol,2001,167(5):2831-2838.

[3] Vanhoutte PM,Tang EH.Endothelium-dependent contractions:when a good guy turns bad.J Physiol,2008,586(Pt 22):5295-5304.

[4] Baber SR,Hyman AL,Kadowitz PJ.Role of COX-1 and-2 in prostanoid generation and modulation of angiotensin II responses.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2003,285(6):2399-2410.

[5] Gryglewski RJ.Prostacyclin among prostanoids.Pharmacol Rep,2008,60(1):3-11.

[6] Baber SR,Deng W,Rodriguez J,et al.Vasoactive prostanoids are generated from arachidonic acid by COX-1 and COX-2 in the mouse.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2005,289(4):1476-1487.