IgA肾病黏膜免疫与从咽论治

摘要：IgA肾病是常见的原发性肾小球疾病，主要表现为血尿，伴或不伴有蛋白尿，其发病机制尚未完全明确，多认为与黏膜免疫有关。目前现代医学治疗主要通过控制血压、减少尿蛋白、延缓肾功能衰竭以延缓病情进展，而中医多采用病证结合的方法对IgA肾病进行治疗，效果满意。本文基于黏膜免疫与“从咽论治”关系论述IgA肾病，并探讨IgA肾病的发生、发展及治疗。

关键词：IgA肾病；黏膜免疫；从咽论治；解毒利咽

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.07.004

中图分类号：R272.956 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2017）07-0015-04

Abstract： IgA nephropathy is a common primary glomerulopathy； the main clinical manifestation is hematuria， with or without proteinuria. However， the pathogenesis associated with mucosal immunity is not completely clear. At present， modern medical treatment delays the progression of IgA nephropathy mainly by controlling blood pressure， reducing proteinuria and delaying renal function failure. The method of combination of disease and syndrome of TCM has received satisfactory efficacy in the treatment of IgA nephropathy. Based on the relationship between mucosal immune and “treated from pharynx”， this article investigated the occurrence， development and treatment of IgA nephropathy.

Key words： IgA nephropathy； mucosal immunity； treatment from the pharynx； detoxification and benefiting pharynx

IgA肾病是一组特殊免疫类型的原发性肾小球肾炎，以肾小球系膜区IgA沉积为主要特点，主要表现为血尿，可伴有不同程度的蛋白尿、高血压和肾的功能受损，是导致终末期肾病的常见原发性肾小球疾病之一。其发病机制尚未完全明确，也无特异性疗法，现阶段治疗主要围绕控制血压、减少尿蛋白、延缓肾功能衰竭进行[1]。根据临床表现，IgA肾病应归属中医学“尿血”“腰痛”“水肿”等范畴，其证型可分为外感风热证、下焦湿热证、肺脾气虚证、气阴两虚证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证，且易兼夹寒湿、痰湿、血瘀及浊毒[2]。IgA肾病起病前多有呼吸道感染，尤其咽炎、扁桃体炎，与黏膜免疫相关。为此，笔者从黏膜免疫与从咽论治来论述IgA肾病，并探讨其机制及相关治疗。

基金项目：中国中医科学院基本科研业务费自主选题项目（ZZ0708105）

通讯作者：张昱，E-mail：

1 IgA肾病的黏膜免疫机制

临床观察发现，49.4%的IgA肾病继发于感染，其中，41.9%为呼吸道感染，包括扁桃体炎、咽炎、肺部感染，其中扁桃体炎占80.1%[3]。IgA肾病常由上呼吸道感染过程出现血尿而被发现，其异常糖基化IgA1可反映上呼吸道感染患者异常的黏膜免疫应答[4]。

在抗原刺激下，IgA由黏膜免疫系统B细胞分泌，参与黏膜免疫。腭扁桃体生发中心的初始B细胞在受到抗原刺激后，可分化为产生抗体的浆细胞和对此特定抗原产生特殊记忆的记忆性B细胞，记忆性B细胞形成后，可分布在腭扁桃体的黏膜上皮，或进入血液再循环，部分也可沉积在骨髓。在免疫应答过程中，记忆性B细胞在较低浓度的抗原刺激下，能够快速产生大量抗原特异性抗体，甚至无需T细胞辅助就能产生大量抗体[5]。记忆性B细胞在相同抗原再次或多次刺激下被激活，导致扁桃体和骨髓分泌过多IgA1，异常糖基化IgA1沉积在肾小球，引起肾脏损伤，而当相同刺激减弱或不存在时，异常糖基化IgA1的分泌或减少，或恢复常态，或不再产生。IgA肾病患者的肾脏病变存在自身修复的过程，其过程可以是减轻炎症反应或以瘢痕修复形式存在，并且肾脏的损伤和修复是一个动态且不连续的过程，因此，患者反复出现血尿，呈慢性过程。肾脏“扳机式损伤”[6]在IgA肾病发生发展过程中具有重要意义，“黏膜骨髓轴”[7]的免疫损伤机制也被认为在IgA肾病中起着重要作用，因此，调控记忆性B细胞的启动和迁移可作为新的治疗策略。

黏膜免疫系统亦称黏膜相关淋巴组织（mucosa- associated lymphoid tissue，MALT），主要是指呼吸道、肠道，以及泌尿生殖道黏膜固有层和上皮细胞下散在的无被膜淋巴组织，以及某些带有生发中心的、器官化的淋巴组织，如扁桃体、小肠的派氏集合淋巴结、阑尾等。高达60%的IgA肾病患者在肾移植后再次出现肾小球IgA沉积，表明沉积在肾小球系膜区的IgA可能来源于血液循环；同时，根据阵发性血尿与黏膜感染的联系，可推测IgA肾病与异常的黏膜抗体调控相关，尤其是肾小球系膜区沉积的IgA和血清IgA免疫复合物主要为pIgA，而pIgA主要由黏膜表面产生[8]。

扁桃体是主要的MALT之一，是机体重要的免疫防线，抗原反复不定期刺激B细胞，可诱导大量IgA的产生。在扁桃体和外周血中，记忆性B细胞所占比例可在一定程度上预测IgA肾病的病程，扁桃体切除术前后的变化可为其提供间接依据，IgA肾病患者扁桃体和外周血中记忆性B细胞比例较高，切除扁桃体后则明显降低[9]。切除扁桃体能够直接减少B细胞的数量，而联合激素治疗可进一步抑制B细胞的播散[10]。IgA肾病患者在扁桃体切除术后，临床缓解率明显提高[11]，且超过2/3的患者血尿消失[12]。国外一项长期研究显示，IgA肾病缓解期良好的肾功能与扁桃体切除术有关，并且，行扁桃体切除术能够延缓肾功能衰竭，甚至对未使用激素治疗的患者也有良好效果[13]。作为联合或独立治疗，扁桃体切除术不仅可促进R床缓解，并可降低IgA肾病患者进展到终末期肾病的发生率[14]。

研究表明，肠-肾连结在IgA肾病的发病中也起着重要的作用。有缺陷的免疫耐受可能对肠道屏障微生物的改变产生异常应答，引起MALT活化和亚临床的肠道炎症[15]；在全身微炎症的情况下，导致IgA合成并沉积在肾小球系膜区，最终导致IgA肾病的发生[16]。肠-肾连结也为IgA肾病的治疗提供了新思路。

2 从咽论治IgA肾病

临床上，IgA肾病急性发作期以邪实为主，常见外感风热证。《灵枢・经脉》云：“肾足少阴之脉……入肺中，循喉咙，挟舌本……是主肾所生病者，口热舌干，咽肿上气，嗌干及痛。”《诸病源候论》提出“风邪入于少阴，则尿血”。表明感受外邪，可循经传变至肾。故IgA肾病与外邪侵袭咽喉密切相关。

在IgA肾病治疗中，从咽论治的临床效果良好。如李四平[17]以清热解毒、疏散风邪为法治疗IgA肾病，获得满意效果，且尿蛋白及尿t细胞明显下降，延缓IgA肾病进展。于藜等[18]在西医常规治疗基础上，联合中医从咽论治，结果治疗组临床缓解率显著高于对照组。杜安民[19]从咽论治IgA肾病，结果患者24 h尿蛋白定量、尿红细胞计数及血肌酐均有改善。盛磊等[20]以养阴清肺汤加减治疗IgA肾病热结咽喉证，获得满意疗效。吴限等[21]以疏风散邪、清热解毒为治法处方，联合使用氯沙坦加雷公藤，结果治疗期间肉眼血尿发生频次减少，缓解率提高。沈惠风等[22]自拟牛蒲汤“从咽论治”IgA肾病，可改善尿血症状。综上，从咽论治IgA肾病有一定的临床应用价值。

赵玉庸教授提出的基本原则为健脾补肾以扶正固本，佐以化瘀通络、散风清热等，针对外感后易复发，疾病缠绵难愈，处方时酌加散风清热解毒之品[23]。孙伟教授认为，IgA肾病在脾肾气虚基础上，易外感风邪，变生出水、湿、浊、瘀等多种病理产物，诱发或加重病情，故常佐以金银花、连翘、黄芩等清热解毒，同时佐以玄参、牛蒡子、射干等清利咽喉[24]。张佩青教授主张治疗伴有扁桃体病变的IgA肾病时，宜辨证与辨病相结合，以清中有补、补中有清为原则，上以清热，下以补肾，可多选生地黄、黄芩、金银花、连翘、贯众、赤芍、白茅根等[25]。邵朝弟教授指出，若IgA肾病表现以外感风邪为主时，当“急则治其标”，以祛风为主，以防症状加重或变化；当病情稳定时，应注重健脾益肾固精，培固正气。原则上应兼顾扶正与祛邪，重视减少血尿、蛋白尿与保护肾脏功能，消除感染诱因，改善肾脏功能，延缓肾功能损伤进展[26]。马红珍教授认为，IgA肾病若有外邪侵犯之证，应尽早解除，可以风药宣之、发之、透之为正治[27]。梁贻俊教授认为，IgA肾病血尿期多由风热之邪上犯于肺不解，下传膀胱，热积于下焦而发生，故应疏风散热，清上治下[28]。隋淑梅教授提出，治疗IgA肾病应辨别内伤、外感及标本，若血尿属热伤血络而以外感为主者，予银翘散加减疏风清肺解毒，佐以活血凉血之品，使血止而不留瘀[29]。金劲松教授治疗IgA肾病邪实为主的风热犯肺阶段，应治以疏风解表、清热利咽。因IgA肾病初期虽为邪实，但仍为本虚标实之证，应忌大苦大寒损伤气阴，故宜中病即止，祛邪不伤正气；在积极控制上呼吸道感染的同时，应佐以健脾益肾、凉血止血[30]。

3 讨论

扁桃体是重要的MALT，易受病原体侵袭而形成炎症，且继发于扁桃体炎的IgA肾病在临床比较多见。大多数IgA肾病患者并无增加抗原的暴露，但黏膜免疫失调，抗体处理异常，最终导致IgA的产生与循环，因此，扁桃体切除术的根本动因是减少IgA的产生[31]。轻、中度系膜增生的IgA肾病患者切除扁桃体后，可改善微炎症状态，而对于中度系膜增生伴新月体形成和局灶节段硬化的患者来说，切除扁桃体意义不大；同时，病理损伤较重者，扁桃体切除的意义也不大[32]。

一个批判性的观点提出，扁桃体切除术在IgA肾病治疗中，大部分积极结果的试验是非对照的回顾性研究，但在随机对照研究中其优势消失，因此，扁桃体切除术在IgA肾病进展过程中不起任何作用[33]。有研究指出，切除扁桃体不影响通过Toll样受体和泛素-蛋白酶体通路激活的先天免疫和促氧化环境。虽然扁桃体切除术后IgA肾病患者循环中异常糖基化IgA1水平较低，但是切除扁桃体患者仍存在较高活性的先天性免疫，这可能与扁桃体以外的黏膜相关淋巴组织有关[34]。尽管扁桃体切除术在部分案例中有明显疗效，但在临床中并不作为推荐方案应用。

黄赛花等[35]将112例IgA肾病患者辨证分型为外感风热型、气阴两虚型、脾肾气虚型及肝肾阴虚型进行治疗，结果显示，各型IgA肾病患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和肿瘤坏死因子-α均升高，CD8+均降低，且以外感风热型最为明显；另外，IgA肾病与异常的免疫有关，而以外感风热型表现较为突出。咽喉为肺之门户，外邪侵袭，从肺卫或口鼻而入，留滞于咽喉，损伤肺卫，从而出现卫表症状。外邪侵袭咽喉，可循经下传至肾，导致肾的气化失常，固摄失职，血液及精微物质外泄，出现血尿、蛋白尿。中医根据辨证，从咽论治，处以疏风清热、解毒利咽之方，可干预IgA肾病异常的免疫应答，减少其复发并延缓进展。

根据经络脏腑间关系，咽部病变可循经下传至肾，肾的气血阴阳失衡也可引起咽部病变；另外，咽喉通于口、鼻、肺、胃，并通过经脉与脾、心、肾、肝、小肠诸经相连，因此，咽喉部病变不可拘泥于局部病变，需辨证论治。IgA肾病多属本虚标实之证，所谓“正气存内，邪不可干”，“邪之所凑，其气必虚”，故临证宜补气固表，扶助正气，以减少外邪袭咽的发生。又肺主一身之表，咽喉为肺之门户，肺部受邪常出现咽部症状，故应以益肺固表、清热解毒为治法，从肺论治IgA肾病也可取得较好的临床疗效[36]。

对伴有咽喉症状的IgA肾病可辨证分型为风热蕴结证、肺阴亏虚证、痰瘀凝滞证、脾虚水停证及肝郁气滞证[37]，其治疗也属“从咽论治”IgA肾病范畴。又IgA肾病呈反复发作的慢性过程，故在辨证论治基础上，结合“从咽论治”，加用疏风清热、解毒利咽之品，或可延缓IgA肾病进程。

4 结语

以上阐述了IgA肾病与“从咽论治”的关系，强调了外邪在IgA肾病发生及发展中的作用，及其与黏膜免疫的相关性。IgA肾病的西医治疗方案仍处于探索阶段，而中医在整体观念和辨证论治原则指导下，根据IgA肾病的发病特点，重视“从咽论治”，不失为一种有意义的临床治疗思路。

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（收稿日期：2016-03-12；编辑：梅智胜）