白介素17家族的信号转导和功能

【摘要】目的：白介素17（IL-17）细胞是由辅T细胞Th17（T help cell 17， Th17）细胞分泌的特征性细胞因子，在抵抗胞外细菌及真菌感染的宿主防御和各种自身免疫学疾病的发生、发展过程中发挥着重要的作用。本文对IL-17细胞的发现、信号转导及功能作了一个总结，综述了IL-17受体介导的信号传导途径和生理功能的研究，为开创TH17细胞、IL-17细胞及其受体的药物治疗提供一个新思路。

【关键词】Th17细胞、IL-17、自身免疫

【中图分类号】R512.6

【文献标识码】A

【文章编号】2095-6851（2014）04-0596-01

1 IL-17细胞的发现

1993年，Rouvier等[1]首次从激活的啮齿类T细胞杂交瘤中克隆出CTLA-8的cDNA序列，同时发现其与一种T细胞疱疹病毒―松鼠猴疱疹病毒（Herpesvirus saimiri）的第13个开放阅读框（HSV13，vIL-17）有百分之57的同源性。在1995年，Yao等[2]发现CTLA-8蛋白可以分泌到胞外，同时能激活成纤维细胞的NF-Κb，诱导白介素-6（IL-6）的分泌，共激活T细胞的增殖，基于其有类似细胞因子的性质，逐提议将其命名改为IL-17[2]。

到目前为止，已经有六个IL-17家族成员被发现：IL-17A（IL-17）、IL-18B、IL-17C、IL一17D、IL一17E（亦命名为IL一25）和IL一17F[3]。IL-17其家族的原型，IL-17F与IL-17有最高的同源性（约有百分之50），并且其编码基因定位于染色体的同一区段6p12。而IL-17B-E与IL-17的同源性则相对较差，大概只有百分之16到百分之30的同源性，且定位都不在同一染色体上。在IL-17家族中，IL-17A、IL-17E及IL-17F是重要的促炎症因子。

2. IL-17与IL-17受体

2.1 IL-17细胞因子家族

1993年，Rouvier等[4]首次从激活的啮齿类T细胞杂交瘤中克隆出CTLA-8的cDNA序列，并发现其与一种T细胞疱疹病毒―松鼠猴疱疹病毒（Herpesvirus saimiri）的第13个开放阅读框（HSV13， VIL-17）有57%的同源性。1995年，Yao等[5]发现CTLA-8蛋白可以分泌到胞外，能激活成纤维细胞的NF一KB， 诱导lL-6的分泌， 可以共激活T细胞增殖， 并基于其类似细胞因子的性质，提议将其命名改为白介素17（IL-17）[5]。

迄今为止，己有六个IL一17家族成员被发现：IL-17A（IL-17）、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（亦命名为IL-25）和IL-17F[6]。IL-17是IL-17家族的原型，IL-17F与IL-17有最高的同源性（约50%），而且其编码基因定位于染色体的同一区段6P12。IL-17B-E与IL-17同源性相对较差，只有16%一30%的同源性，而且定位在不同的染色体上，但这些细胞因子在人鼠之间有很高的保守性（62%一88%）[7]。IL-17家族成员以同源二聚体或异源二聚体的形式行使功能[8.9]。IL-17A、IL-17E及IL-17F是重要的促炎症因子，但IL-17B、IL-17C和IL-17D的功能还尚待研究。

2.2 IL-17受体家族

IL-17是T细胞来源的细胞因子，该家族包括6个成员。目前，6个家族成员的配体（IL-17A～F）和5个受体（IL-17RA～IL-17RD 和 SEF）已经被证实[10].其最重要的特征就是IL-17A 主要由 CD4+T细胞，即 Th17 细胞分泌。虽然 IL-17 在适应型免疫反应中产生，但其经典功能主要在固有免疫调节中发挥作用。IL-17同 IL-1β、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）α或 Toll 样受体（Toll like recptors，TLRx）激活剂细菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS） 功能相似[11，12]。特别是，IL-17可以诱导固有免疫炎症细胞因子 IL-6、急性反应蛋白、粒-巨细胞刺激因子（G-CSF）和前列腺素 E2等表达IL-17 还可以同炎症因子TNF-α等有协同作用，放大加强其致炎效应。因此，适应免疫系统可以通过 IL-17 和固有免疫系统相联系并促进炎症反应过程. 但同大多数炎症因子相似，在体内不同疾病环境中，IL-17 也可能起截然相反的免疫调节效应[11]。

3 IL-17细胞的信号转导

IL-17A是由活化的T细胞产生，并和表达于所有细胞类型的IL-17R结合介导炎症反应。但IL-17A信号传递的确切机制并未完全阐明。在包括RA在内的很多慢性炎症中，IL-17A可以直接使基质降解或间接使活化的炎症细胞增多，并诱导其他致炎细胞（IL-1β和TNF-α）进入炎症组织，从而引起组织损害[13]。在软骨细胞中，一氧化氮（NO）和一氧化氮诱导合成酶（iNOS）的上调引起软骨基质降解依赖于酪氨酸激酶依赖性的级联放大，这种级联放大作用是蛋白激酶C（PKC）所依赖性的[14]。IL-17A可活化MAPKs（丝裂原活化蛋白激酶）所有的三个成员：细胞外信号调节激酶（ERK1和ERK2）p44和p42、Jun蛋白N-端激酶（JNK）和p38。IL-17A可诱导JNKs（JNK1和JNK2）的活化并引起iNOS和COX-2（环氧合酶-2）基因的上调[5]。在人的肠上皮细胞、纤维母细胞和培养的软骨细胞中可见IL-17A诱导的NF-Kb的活化[15]，此作用或许与TNF受体相关因子（TRAF）-6有关。同时IL-17A也可能参与T细胞和造血系统的相互作用。比如，在hIL-17A存在的情况下，纤维母细胞支持人CD34+造血干细胞的生长及其向中性粒细胞的增殖分化，提示IL-17可能连接免疫系统和造血系统的细胞因子网络中的成分。在人单核白血病细胞系U937中，IL-17A可以诱导Janus激酶（JKA）以及信号转导和转录激活蛋白（STAT）途径的某些成员发生酪氨酸磷酸化，其中包括Tyk2、JAK1，2，和4，提示JAK/STAT途径可能参与调节IL-17A的生物学效应[16]。

4 IL-17的功能

IL-17主要起作用的是IL-17A，它是IL-17家族代表性的细胞因子，IL-17是相当古老的细胞因子，在非哺乳类的脊椎动物中也被检测到[17]。它可以作用于多种细胞类型来诱导产生细胞因子（包括 TNF、IL-1β、IL-6、GM-CSF），趋化因子（CXCL1、CXCL8、CXCL10）和金属蛋白酶。IL-17A和IL-17F同时也是招募，活化和迁移中性粒细胞的关键性因子。此外，人的Th17细胞自身可以分泌CCL20。CCL20 是 CCR6 的配体，同时具有抗菌和趋化能力。因为其作为一种重要的炎症因子，所以，它能募集大量的炎症细细胞胞趋向炎症部位，， 因此在炎症的发生和发展过程中起重要的促进作用[18]。国内陈士俊等[19]研究发现IL-17在慢性HBV感染肝硬化患者血清中含量明显增高，且与肝硬化分级密切相关，。 邢直直等[20]对慢性乙型肝炎、肝硬化、肝癌、慢性乙型重型肝炎患者进行对比研究发现各组患者血清IL-17水平较正常组均显著升高，与健康组比较差异有统计学意义，说明IL-17在慢性乙型肝炎、肝纤维化、肝硬化的发生发展中起重要作用。IL-17主要通过与IL-17受体的两个亚型I L-1 7 RA、IL-17RC形成同源或异源二聚体，随后激活ERK、JNK、p38等信号通路。这些通路激活后可诱导IL-6、IL-1和NF-kB等表达上调[21]。目前发现IL-17R在肝细胞、枯否细胞、星状细胞、胆管上皮细胞、肝窦内皮细胞等多种肝脏细胞中广泛表达，意味着IL-17具有多种复杂的功能。

5 结论和展望

IL-17在1995年被发现的时候被认为是极为不重要的，因为其对T细胞和B细胞的功能缺乏直接的影响。现在这个分子由于在诱导炎症方面的强大功能越来越被重视。现在的观点认为，IL-17在抵抗某些病原体的入侵以及诱导和维持慢性炎症的过程中发挥了重要的作用。

TH17细胞作为一群新发现的分泌IL-17的CD4+效应T细胞，其生物学特性、分化及其功能愈来愈被重视和发现，这些发现有助于发展调整TH17细胞的策略。特别是TH17和Treg之间的平衡为自身免疫疾病中Treg的失调提供了新的调整策略。随着对TH17细胞亚群研究的不断加深，将促进人们对免疫系统效应功能更全面的认识，为重大疾病如自身免疫病等发病机制和防治对策提供新的认识和方案。

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