原发性肝细胞癌的门静脉癌栓介入治疗进展

（芜湖市第二人民医院肿瘤内二科，安徽 芜湖 241000）

摘要：门静脉癌栓是导致原发性肝细胞癌远处转移及术后复发的重要因素之一，严重影响原发性肝细胞癌患者预后。本文就介入治疗原发性肝细胞癌的门脉癌栓现状及进展做一综述。

关键词：门静脉癌栓；原发性肝细胞癌；介入放射学

原发性肝细胞癌（Primary hepatocellular carcinaoma，PHC）是我国常见恶性肿瘤之一，门静脉癌栓（Portal vein tumorthrornbus，PVTT）是PHC的重要生物学行为，发生率可达44.0%～62.2%，是影响PHC预后的重要因素，自然生存期仅为2.4～2.7个月。PHC伴PVTT患者80%都合并不同程度的肝硬化，使手术受到很大限制，只有不到20%的患者适合手术切除[1]。因此，探寻微创、有效和患者易接受的非手术治疗方法成为近年来研究的热点。而介入治疗以其微创、可反复操作等优点在临床治疗中起着重要作用，并取得一定的疗效。

1 PVTT的形成机制及血管解剖学特点

随着分子生物学的发展，PVTT形成的分子机制研究越来越深入，针对各种途径开展的抗PVTT治疗也取得初步成绩。但由于其形成的分子生物学基础尚未完全明了，疗效仍然不理想。目前认为PVTT形成的主要途径是：抑癌基因失活、细胞外基质中蛋白酶系统异常、细胞黏附因子变化及肿瘤血管生成因子协同作用，在不同环节促进门静脉癌栓的形成。门静脉和肝动脉都是入肝血管，共同回流至肝小叶的中央静脉，最终汇流至肝静脉成回心血流。但在PHC患者中其局部的门静脉血流发生改变，由于肝小叶中央静脉本身缺乏结缔组织，一旦肿瘤结节压迫推挤即可引起闭塞，血流不能通过所在叶的静脉回流，局部肿瘤组织的出瘤血液只能通过门静脉回流，从而形成动脉-门静脉瘘。局部的门静脉血液逆流，此血液在门静脉逆流至一定部位后，必然能到达与门静脉本身压力可以形成平衡的节段，在此部位血流相对停滞，而这时出瘤血中如带有癌细胞就很容易停留着床形成癌栓。Toyosaka等通过病理、影像形态学来研究PVTT形成和播散机制，用造影剂直接注射人肿瘤病灶中间，观察肿瘤包膜血管网络，发现门静脉是肿瘤的出瘤血管，而不是向肿瘤供血，发生在肝硬化的基础上时这一现象更明显。

2 PVTT血管介入治疗

2.1经肝动脉化疗栓塞术 对于无法手术切除的PHC合并PVTT患者，有学者对肝细胞癌及PVTT血供研究表明：24.4%的肝癌结节由肝动脉供血，17.8%由门静脉供血，57.8%由肝动脉及门静脉双重供血，PVTT则主要接受动脉性肿瘤血管和肝动脉分支供血。因此从理论上讲，经肝动脉化疗栓塞术（Transarterial chemoembo-lization，TACE）对肿瘤病灶及PVTT均有一定的作用。既往对于PVTT，尤其是主干PVTT者，因可能导致肝功能不全，TACE被视为禁忌证。近年来，随着超选择栓塞介入技术的进步、栓塞剂和化疗药物的研发，对于癌栓未完全阻塞门静脉主干，或完全阻塞但已形成侧支循环，尤其是当癌灶只局限于肝段时，都不应视为TACE禁忌证，行节段性TACE是安全的。卢伟等认为门脉左支或右支癌栓不伴动-门静脉瘘时，可行超选择供血动脉内栓塞；门脉二级分支癌栓可行常规栓塞；门脉三级分支癌栓由于癌栓的"门脉自栓塞"作用，TACE 实际上起到动脉、门脉联合栓塞作用。但并非所有的PVTT患者均适宜行TACE，Shi J等发现基于癌栓的生长规律和特征及门静脉解剖的特点，建立了一个门静脉癌栓分型标准：根据癌栓的发展程度，将癌栓分为Ⅰ～Ⅳ型，即癌栓累及二级以上门静脉分支者为Ⅰ型，累及一级门静脉分支者为Ⅱ型，累及门静脉主干者为Ⅲ型，累及肠系膜上静脉或下腔静脉者为Ⅳ型。建议TACE治疗门静脉癌栓的适应证是：Ⅰ型、Ⅱ型适合TACE 治疗；Ⅲ型是相对适应证；Ⅳ型应是禁忌证。徐爱民等对219例PVTT患者行TACE 治疗，Child A、B 两组的中位生存期分别为9.6和2.9个月，存在明显差异，提出良好的肝功能是保证TACE的重要前提，并应尽可能"超选"，以同时阻断肿瘤肝动脉供血和周边门静脉供血，使肿瘤本身及包膜浸润坏死更完全，又避免了碘油化疗药反流后对非癌肝组织的损害。

2.2经肝动脉灌注化疗术 对于Ⅳ型PVTT，尚未形成侧支循环，且癌肿巨大的，若行TACE将导致严重的肝功能衰竭。此时行经肝动脉灌注化疗术（transcatheter arterial chemoinfusion，TAI）有效，但其疗效低于TACE。TAI主要有两种方法：①重复性肝动脉插管化疗法：Sim等对36例PVTT者行TAI治疗（DDP、5-Fu），结果显示完全缓解（CR）、部分缓解（PR）率分别为3.8%、15.4%。②通过化疗泵行肝动脉持续性灌注化疗：埋置导管药盒系统（PCS）给药。Ando等对48例PVTT患者采用肝动脉插管并皮下埋置化疗泵行TAI（ADM、5-Fu），结果显示PVTT的CR、PR 分别为8.3%、39.6%， 提示TAI为PVTT患者提供了一种治疗选择。

2.3手术切除后联合TACE 由于临床上PVTT癌栓与门静脉壁紧密粘连，不易清除，单纯外科手术效果往往不理想，术后约30%存在癌栓残留或再生，因此对合并PVTT患者，术后再行TAI或TACE可减少术后复发，延长患者生存期。Peng等对86例合并PVTT的患者行肝肿瘤和癌栓切除，并术后行TACE 治疗，结果1年、3年和5年生存率分别为50.9%、33.8%和21.5%，优于单纯手术对照组。薛峰等探讨PHC的PVTT患者术后癌栓复况及术后预防性TACE的价值，结果术后60d后行TACE者癌栓复发率明显低于60d内行TACE和未行TACE治疗者，而60d内行TACE治疗与未行预防性TACE治疗者癌栓复发率比较无统计学意义，作者认为癌栓复发时间主要在术后半年，术后预防性TACE治疗对预防癌栓复发有一定意义，但不宜过早施术，最佳时间为手术2个月后患者一般情况恢复时。

3 介入放射性核素治疗

介入放射性核素治疗主要是将其直接注入肝动脉或植入瘤体内所进行的内放射治疗[2]，加强了放疗的靶向性和疗效，因其简单、安全有效等特征，逐渐成为治疗PVTT 的一种新型治疗方法。目前用于治疗PVTT的核素主要有131I、125I、32P 等。131I可释放β和γ射线，其中β射线为内放射主要射线，对癌细胞产生杀伤效应，但其所含γ射线可致放射性污染、骨髓及肾毒性。32P为高纯度β放射源，半衰期长（14.3d），所释放的β射线最大射程可达12cm，能量为131I所产生的β射线能量的2倍，又具有无γ射线，对人体无毒；杀伤力强且不会累及邻近器官；微球不被吸收可永久性栓塞等优点，是目前较好的内放射剂。严律南等对23例PVTT的患者采用32P玻璃微球经肝动脉灌注治疗，结果PVTT的CR+PR率为39.0%。放射性粒子优点有：①短距离，高剂量的射线辐射作用于肿瘤细胞而对周围组织损伤小，②粒子呈持续辐射作用从而抑制肿瘤细胞的复制，诱导肿瘤细胞凋亡，③粒子植入大大减低了呼吸运动对放疗的影响；④小剂量的辐射能通过改变肿瘤细胞免疫表型减少转移的机会。门静脉主干及1～2 级分支癌栓在CT扫描中显示清晰，因此在CT导向下行PVTT粒子植入术是操作较易、疗效确实的治疗手段。Zhang L等对2例PVTT行125I放射性粒子植入，两例PVTT完全再通修复，无明显并发症的出现。国内学者翁志成等研究PVTT患者58 例：A组（26 例）行TACE结合CT引导下125I放射性粒子植入局部放射治疗；B组（32例）单纯行TACE。对比两组疗效。结果A组1、2年生存率分别为42.3%、23.0%，总有效率（CR+PR）为46.2%。B组1、2年生存率分别为21.9%、63%，CR+PR为25.0%。A组的生存率及总有效率显著高于B组。有研究将125I封装于导管内，在门静脉支架置放后，将导管置入支架与门静脉癌栓之间，支架可将导管压迫固定、不易移动，125I粒子可使癌栓缩小，减少支架再阻塞的概率，延长了患者生存时间。近年来由我国自行开发的放射免疫导向核素利卡汀（131I美妥昔单抗注射液）已在临床PVTT运用中逐步推广。

4 经皮穿刺消融治疗

4.1经皮穿刺无水酒精消融术 经皮无水酒精注射消融术（Percutaneous ethanol injection，PEI）是目前治疗PVTT常用的手段之一，在超声或CT引导下直接将无水酒精注入PVTT，引起癌细胞的变性、脱水和凝固性坏死；同时引起纤维化和小血管血栓形成，破坏供血血管，加速癌栓的坏死。张秀娟等在超声引导下将穿刺针准确刺入癌栓内，缓慢注入无水乙醇，90例PVTT患者中，27例癌栓缩小，54例癌栓停止发展，治疗后AFP均有不同程度的下降，其中56例降至正常水平，中位生存时间为12个月，除局部注射治疗时出现的短暂性疼痛及术后低热外， 其他未见严重并发症发生， 可见PEI治疗PVTT安全、有效。裴峰等等对34例患者采用超声引导穿刺无水酒精注射治疗，全组病例的生存期为4.2～21.3个月，中位生存期11.5个月，有效率为41.18%。PEI的缺点是无水酒精的弥散范围受限制，需多次多点、反复治疗，对门静脉主干完全阻塞者效果相对较差，临床上因剧痛常使一些体质衰弱者无法坚持治疗，强调掌握穿刺要点与必要的止痛是该术的关键[3]。

4.2经皮穿刺激光消融术 经皮穿刺激光消融术（Laser ablatio-n，LA）治疗PVTT是在影像引导下将18G PTC针穿刺进入门静脉，将光纤穿入引导套管针内， 送光纤头端至癌栓深部，由于激光杀伤范围的大小可通过所释放激光功率大小、时间长短来调节，而激光本身具有杀伤分界性好的特点，正常组织的热耐受性又比癌细胞高，可达到既杀灭癌栓中的癌细胞、使阻塞的门静脉再通，亦可使周边正常血管、肝脏组织免受损伤的目的。敖建阳等超声引导下对6例门脉癌栓患者进行激光治疗，术后1周行常规超声检查， 与术前比较， 见6例癌栓回声增强；2例门静脉内未见血流，1例血流再通，术后6个月复查发现6例门静脉癌栓回声均增强， CT示癌栓有不同程度的缩小。Lu ZH等对108例患者行LA治疗，1、2、3年生存率分别为55.56%、33.58%和22.38%。经皮激光消融治疗肝癌门静脉癌栓对迅速恢复门静脉血流起到较好治疗效果，但要求有较高的超声介入技术以保证对癌栓中心轴穿刺，血管本身的走行也对疗效产生直接的影响。高峰等对PVTT动物模型采用激光联合光动力学疗法的研究表明，利用肿瘤组织对特定化学物质的选择性摄入性能，将一定波长的激光作用于这些特定化疗物质触发其光化学反应，从而破坏癌细胞。此外还激活了机体的免疫效应，持续杀伤残留癌细胞，提高了疗效。

综上所述，PHC的PVTT是临床治疗的难点，如前文所述，介入因其微创、方便、有效特点，在PVTT治疗中扮演着重要角色，虽然取得了一定的疗效，但总体效果仍不容乐观，需要我们付出更多艰苦卓绝的努力。

参考文献：

[1]董磊，李新民，刘兰芬，等.肝动脉血流灌注与门静脉逆流是肝癌肝内转移的重要因素[J].中华普通外科杂志，2001，16：251-252.

[2]卢伟，李彦豪，陈勇，等.TACE对有门脉主干癌栓肝癌患者肝功能的影响及疗效分析[J].临床放射学杂志，2002，21：139-142.

[3]Shi J， Lai ECH， Li N， et al. A new classifi cation for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J].J Hepatobiliary Pancr-eat Sci，2011，18：74-80.