盐酸苯达莫司汀的合成优化

关键词：盐酸苯达莫司汀　合成优化

盐酸苯达莫司汀（Bendamustine Hydrochloride，如图化

>> 盐酸苯达莫司汀合成工艺及其制剂处方工艺的研究 抗肿瘤新药盐酸苯达司汀临床地位与市场展望 盐酸苯海索的合成工艺改进 倍他司汀联合银杏达莫对椎-基底动脉供血不足性眩晕的治疗探讨 盐酸帕洛诺司琼的合成 止吐药盐酸托烷司琼的合成 昂丹司琼联合盐酸倍他司汀治疗眩晕症的疗效观察 倍他司汀与银杏达莫在椎基底动脉供血不足患者中的联合应用研究 盐酸决奈达隆合成 银杏达莫联合倍他司汀治疗椎―基底动脉供血不足性眩晕 阿苯达唑亚枫盐酸盐的制备 卡莫司汀机制研究 盐酸帕洛诺司琼中间体的合成研究 替莫唑胺与司莫司汀治疗恶性脑胶质瘤的疗效分析 倍他司汀联合盐酸氟桂利嗪治疗耳鸣的疗效研究 依达拉奉、丁苯酞联合银杏达莫治疗急性脑梗死的临床疗效观察 洛伐他汀联合阿昔莫司消除颈动脉斑块的临床研究 长春西汀与银杏达莫联合治疗突发性耳聋的疗效探讨 小剂量盐酸氟桂利嗪联合倍他司汀治疗偏头痛的疗效观察 高效液相色谱法测定盐酸倍他司汀片的有关物质 常见问题解答 当前所在位置：中国论文网 > 经济法律 > 盐酸苯达莫司汀的合成优化 盐酸苯达莫司汀的合成优化 杂志之家、写作服务和杂志订阅支持对公帐户付款！安全又可靠！ document.write("作者：未知 如您是作者，请告知我们")

申明:本网站内容仅用于学术交流，如有侵犯您的权益，请及时告知我们，本站将立即删除有关内容。 关键词：盐酸苯达莫司汀　合成优化

盐酸苯达莫司汀（Bendamustine Hydrochloride，如图化合物III）是一种双功能基烷化剂，具有抗肿瘤和杀细胞作用。19世纪60年代初期由Ozegowski和其同事在德国耶拿的微生物试验协会研制。美国FDA于2008年3月21日批准Cephalon公司的盐酸苯达莫司汀（Bendamustine Hydrochloride，Treanda）用于慢性淋巴细胞性白血病（CLL）。盐酸苯达莫司汀的化学名为4-[5-（双（2-氯乙基）氨基-1-甲基-2-苯并咪唑]丁酸盐酸盐，可用于治疗多种恶性肿瘤 ，具有良好的市场前景，有开发的潜力。

目前，有关其合成方法主要如下 ：

通过2,4-二硝基氯苯与甲胺反应，得到化合物1；化合物1经硝基还原得到化合物2；化合物2经戊二酸酐处理得到化合物3,；化合物3经硫酸乙醇处理，得到化合物4；化合物4经再次硝基还原得到化合物5；化合物5经环氧乙烷反应，得到化合物6；化合物6在氯化亚砜的作用下氯代后用浓盐酸处理，得到化合物7，即盐酸苯达莫司汀。本方法是合成盐酸苯达莫司汀的主要方法。但是，在合成过程中，我们发现该合成路线有如下几个缺点：1）起始原料2,4-二硝基氯苯是剧毒化学品，按照我国的法律法规，不容易得到（或则需要较大的代价才可以得到）；2）在化合物2的制备过程中，需用到具有难闻气味的硫化物，给反应处理带来的难度，增加了工作人员的劳动保护成本；3）在最后一步的氯代过程中，我们发现有大量的氯化氢气体产生，对工作人员和反应设备的要求都比较高。因此我们计划对此工艺进行了部分改进。

通过对工艺的分析并参考文献 ，我们计划直接采购中间体化合物4，即5-硝基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯为原料，经催化氢化、酰化、还原、成盐四步完成产品的合成。其主要路线如下：

一、仪器与试剂

1H NMR核磁共振仪Brucker 400MHz；Elementar Vario Micro元素分析仪；安捷伦质谱仪；YRT-3熔点仪（温度计未校正）。5-硝基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯（兰州天邦有限公司提供，纯度≥99%），其他试剂均为试剂公司提供的分析纯或者化学纯试剂。

二、过程和结果

5-氨基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯（I）的合成

将100g5-硝基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯（0.34mol）和1000mL甲醇/乙酸乙酯的混合溶液加入高压釜中，加入5g 雷尼镍（Raney Nickel），在25℃±5℃下，经三次换气后，在0.5MPa氢气加压氢化反应，直至TLC检测原料反应完全后，停止反应。过滤，滤液减压浓缩至干，经乙酸乙酯加热溶解进行重结晶，过滤，滤饼用冷乙酸乙酯洗涤。滤饼真空干燥，得到红色固体80.5g化合物（II）。收率89.7%。熔点131-132℃（文献（2）熔点131-132℃）；元素分析（C14H19N3O2，相对分子量261.3）理论C 64.35%；H 7.33%；N 16.08%；实际数据C 64.3%；H 7.3%； N 16.1%。

4-(5-[双(-2-氯乙基）氨基]-1-甲基-苯并咪唑)丁酸乙酯（II）的合成

30-40℃下，40g化合物I（0.14mol）和280g氯乙酸（2.86mol）溶于140mL四氢呋喃中，滴加990mL硼烷四氢呋喃溶液（1M，0.99mol）。滴加完毕后，加热至50℃左右反应2小时，直至反应完全。降温至20℃以下，滴加入40mL甲醇。滴加完毕后，减压浓缩反应溶液至400mL左右，降温到20℃以下，加入250mL纯化水，并用饱和碳酸钾溶液调pH值至7-8.过滤，滤饼减压干燥得到化合物II。熔点60-64℃。

盐酸苯达莫司汀的合成

80g化合物II（0.21mol）溶于300mL浓盐酸加热回流4小时后，降温到50℃加入4g活性炭，再回流0.5小时，过滤，减压浓缩，至约150mL后，加入80mL纯化水，冷却，析晶。过滤，用稀盐酸洗涤，真空干燥，得到白色固体——盐酸苯达莫司汀60g（0.15mol），收率73%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 12.3（brs,1H）, 7.72 (d,J=9.3Hz,1H), 7.14 (d,J=2.32Hz,1H) ,6.89 (dd,J=9.3,2.3Hz,1H), 3.90 (s,3H), 3.93 (m,8H), 3.14 (t,J=7.6Hz,2H) ,2.42 (t,J=7.2Hz,2H), 2.02 (quint,J=7.6Hz,2H); MS：358.2（M+1）。

三、结果和讨论

在合成盐酸苯达莫司汀过程中，我们参考文献，做了如下优化：1）缩短了合成步骤，减少了可能的生产周期；2）使用清洁卫生的催化氢化的方法，降低了硝基还原的能耗和污染；3）减少了大量使用氯化亚砜后大量氯化氢气体的污染，延长了设备的使用寿命，对环境友好；4）工艺简单，易行，操作简单有利于放大生产。参考文献[1]陈磊，叶东等 盐酸苯达莫司汀的合成工艺改进[J]中国药师，2013,16（2）：251-252.[2]高丽梅，汪燕翔，宋丹青 盐酸苯达莫司汀的合成[J]中国新药杂志，2007,16（23）：1960-1961,1970.[3]J. Chen, K. Przyuski et al, Org. Pro. Res. Dev. 2011,15,1063-1072.